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Outubro de 2023 - #4 O corpo é que paga?


No substack: esFOAMeados


Nesta semana, destaque para a RSMA que comparou opióides com AINEs na dor músculo-esquelética aguda. Três ECAs controversos, em que fica óbvia a necessidade de ler para saber o que de facto o ensaio nos prova. Nova subanálise do HOST-EXAM e guerra de tronos entre estatinas. E outros...fiquem para ler.


TABELA DE CONTEÚDOS

 

SINOPSE


🎂 Nata da nata

- Dor aguda músculo-esquelética --> Opióides sem vantagem face a AINEs


🍰 Nata

- Obstrução nasal sintomática --> Septoplastia superior a tratamento médico

- Prurigo Nodular --> Nivolumab (iIl31) reduz prurido e melhora sono e dermatose...depois de parar tudo o1 resto!

- Pneumonia associada ao ventilador --> Amicacina IN profilática reduziu PAV...e resistências?? e morte e dias em UCI?

- DRC5d --> Difelicefalina reduz prurido em japoneses...mas aumenta outros EAs em igual ou maior proporção


🧐 Observações

- Revisões sistemáticas: Delirium e 3D-CAM

- Primários: HOST-EXAM e dif. consoante risco | Estatinas na DAC: Rosuvastatina vs Atorvastatina | Clearance de lactato na sépsis e relevância clínica | S. Lynch e CCR metácrono | Telemedicina e follow-up | Encefalite herpética e risco de encefalite imuno-mediada | Neoplasma pancreático mucinoso intraductal (IPMN) e risco de adenocarcinoma


🌎FOAMed

IC descompensada e diurese (Na(U)) | Dislipidémia e recomendações PEER | Entubação OT fora do BO (RSI)

 

REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Geral, Geriatria & Paliativos

6 ECAs (4 adultos + 2 crianças) / n=1.161, múltiplas bases de dados, EUA e Canadá, até 01/2023

P - Dor músculo-esquelética aguda

I - Opióides (morfina, hidrocodona, oxicodona, codeína) +- paracetamol (em todos ECAs excepto nos c/ morfina)

C - AINES (ibuprofeno, cetorolaco, naproxeno)

O 1º » IGUAL alívio de dor

2º » Mais eventos adversos - OR 2.64, (IC 95% 2.04–3.42)

Mais alívio de dor nos ECAs só de adultos? - SMD 0.28 (IC 95% 0.13–0.4)

Mais alívio de dor se excluída codeína? - SMD 0.30 (95% 0.15–0.45)

Comentário: Não consigo entender bem estes resultados. Bem, em primeiro lugar, quero ressalvar que se trata duma RSMA globalmente negativa, ou seja, com resultados que não favorecem superioridade dos opióides no desfecho primário. Depois, vejamos. Analisando cada um dos 6 ECAs separadamente, nenhum dos 5 ECA com comparação directa opióide vs AINE demonstrou vantagem de opióides (o 6º ECA demonstrou vantagem de opióide sobre placebo). Pelo que me pergunto qual será a veracidade da subanálise com benefício se excluídas crianças e codeína, já que se observou negatividade mesmo nos ECAs que não incluíram estes dois grupos. Daí achar que este sinal, até prova em contrário, é obra do acaso (não adoro a tradução, mas quero aqui dizer "chance").

Conclusão: Opióides sem vantagem face a AINEs no tratamento de dor aguda músculo-esqulética no SU.



 

ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cirurgia, Ortopedia & MFR

n=378 (de 473), ITT, não-oculto, multicêntrico em 17 centros no Reino-Unido

P - Adultos c/ obstrução nasal por desvio do septo nasal + Sintomas moderados (>30/100 no NOSE)

Basal: Idade ~38 anos | NOSE ~70

I - Septoplastia até 3 meses depois (de preferência em 2 meses)

C - Tratamento médico (corticóides e NaCl intranasal) durante 6 meses

O 1º » MELHOR alívio de sintomas - SNOT-22 score 19.9/110 vs 39.5/110, dif. 20/110 (IC 95% 16 a 24), p<.001

2º » Melhor qualidade-de-vida e medições de fluxo nasal

» Mais EAs / Mais EAs graves? (poucos eventos) / 0 mortes em ambos

Comentário: Não sou cirurgião nem nada que se pareça, mas como médico generalista gosto sempre de saber intervenções "relativamente generalistas" que poderão ser abordadas ou indicados a alguns dos nossos doentes. Diria que obstrução nasal por desvio do septo é uma coisa comum e, quando sintomática, desconfortável. Pelo menos é no Reino Unido, onde, apesar da ausência de boa prova prévia, era uma intervenção frequente, e, dependendo das diferentes práticas, havia quem fizesse uma prova terapêutica prévia com tratamento farmacológico intranasal. Bom saber que, nos doentes com sintomas pelo menos moderados (onde a média até foi com sintomas graves!), a septoplastia a curto-prazo foi superior a tratamento médico. Isto com uma diferença clínica bem acima do limiar de clinicamente relevante de 9 pontos pré-definido: 20 pontos. Nada mau. Agora, as limitações. A não-ocultação é a maior de todos. Quando falamos de cirurgias para coisas crónicas e com sintomas meio subjectivos, seria imperativo haver ocultação com intervenção mascarada ("sham"), pois a sugestão de sabermos que fomos operados pode influenciar muito a resposta a um questionário, que foi precisamente como foi medido o desfecho primário. Depois, fico na dúvida se o grupo da septoplastia também fez tratamento médico, mas nada no artigo me leve a achar que sim. Finalmente, fico com a pena que, num ensaio com tantos centros, se tenha perdido a oportunidade de aumentar a força para ver o impacto nos eventos adversos, pois seria bastante diferente se confirmássemos o sinal para mais hemorragia. Concluindo, acho positivo sabermos que, pelo menos, a septoplastia é eficaz, seja por placebo ou não. Podia ser melhor, mas confirmar uma coisa que nalguns / muitos casos nem sequer confirmamos não me parece mal.

Conclusão: Em adultos com obstrução nasal por desvio do septo e sintomas pelo menos moderados (na maioria das vezes graves), a septoplastia a curto-prazo foi superior a tratamento médico intranasal a reduzir sintomas reportados pelos próprios doentes, num contexto não-oculto em que todos sabiam em que grupo estavam.


Imuno-mediadas

n=274, duplamente-oculto, multicêntrico em 68 centros de 9 países, 2020-2021

P - Prurigo Nodular há >6M + Prurido grave (>6/10 na PP-NRS) há >1S + Múlt. nódulos (>19) + IGA mod/grave (>2)

Excluídos: Prurido crónico por outra condição (incl. prurido neurogénico / psicogénico) | Dermite atópica activa

Características basais: 53A e 80kg | PP-NRS 9/10 | Dor 8/10 | IGA mod ~60% | 20-100 nódulos 60% | Tto prévio: tópico 80% / sistémico 60% | Atopia em 30%

I - Nemolizumab EV 1x/S 30 ou 60 mg + Sem tto tópico/sistémico (a não ser "salvage")

C - Placebo EV 1x/S + Sem tto tópico/sistémico (a não ser "salvage")

O 1º » MAIOR atingimento de alvo de redução de prurido (-4/10) às 16S - 56.3 vs 20.9 %, RRA 37.4% / NNT 3

MAIOR atingimento de alvo de redução de dermatose (IGA <3) às 16S - 37.7 vs 11 %. RRA 28.5% / NNT 4

2º » Melhores desfechos secundários de redução de prurido precoce, mais substancial e de sono

» Mais EAs - 61.2 vs 52.7 %, ARA 8.5%, NNH 12

Comentário: Prurigo ou prurido, eis a questão? Posta esta questão existencial e relevante, vamos ao nemolizumab, um inibidor da interleucina 31 e testado aqui no prurigo nodular. Antes de mais, vejam o que é esta doença que eu, confesso, desconhecia (ou pelo menos dela não me recordava). Trata-se de uma dermatose que, como o nome indica, inclui poucos ou muitos nódulos espalhados pelo corpo (sobretudo zonas extensoras), mais mulheres meia-idade, e cuja causa não é conhecida. Sabe-se, porém, algum papel do sistema imuno-mediado na fisiopatologia...daí que o dupilizumab já tenha sido testado com provas dadas. À primeira vista, grande benefício com NNT muito bons e aumento de eventos adversos mas não-graves e numa proporção menor. Mas...calma...lendo os métodos (a secção que deveria ser lido em 1º lugar na generalidade), o nemolizumab não foi testado contra o melhor grupo de controlo, que seria o mais útil e até eticamente indicado. Aliás, neste caso, ordenaram suspensão de todos os tratamentos locais e dirigidos. Como se vê nas características de base, 80% fazia tratamento tópico e 60% sistémico. Nestas 24 semanas (6 meses), os participantes ficaram sem qualquer um desses tratamentos, podendo apenas fazer alguns destes se exacerbação grave. Isto é sequer válido? Privar o grupo placebo de qualquer tratamento activo durante 6 meses? Não me admira então que, tratando-se de doentes com prurigo nodular grave, o braço de intervenção tenha sido bem melhor. Provavelmente, qualquer intervenção activa (excluindo ervas e óleos natura) teria sido eficaz. Não é a minha área de maior experiência, mas continuo a ver sistematicamente ECAs com tratamentos de doenças imuno-mediadas que, em vez de compará-los com o melhor tratamento, fazem esta comparação com um nada que nada nos diz.

Conclusão: No prurigo nodular grave, parar todos os tratamentos e tratar com nemolizumab é mais eficaz que parar todos os tratamentos e tratar com placebo. Dúvidas da relevância clínica de saber esta informação.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=850 (de 6419!!), ITT, duplamente-oculto, multicêntrico em 19 UCIs em França, 2017-2022

P - VM por => 72 horas + excluídos se PAV suspeita/confirmada, LRA, DRC (DFGe<30) ou traqueostomia

I - Amicacina IN por 3 dias 20mg/kg (peso ideal)

C - NaCl 0.9% IN por 3 dias

*nebulizações recebidas em apenas 80% (porque?)

O 1º » MENOS PAV após 28 dias - 15 vs 22 %, HR 1.5 (IC 95% 0.6 - 2.5), p=.004

2º » Menos infecções associadas ao ventilador - 18 vs 26 %

» Iguais/mais EAs - 4 vs 3 % (...e menos LRA?...)

» Igual morte e dias de internamento (sem força para este desfecho)

» Igual % de colonizações rectais resistentes à data de alta da UCI (praticamente nula força para este desfecho)

Comentário: Não sei o que pensar. Aconselho vivamente a ler o parágrafo das limitações do próprio artigo. Sem me quererer repetir, ensaio sem força adequada para ver coisas mais relevantes que possível PAV sem consequências óbvias como morte, dias de internamento e até resistências e eventos adversos. De qualquer forma, tendo em conta que foram rastreados ~6500 doentes, será alguma vez isso possível? Em última instância, se dermos amicacina endovenosa a toda a gente, talvez haja menos infecções a curto-prazo...mas a longo-prazo uma provável calamidade! Okay, neste caso é intranasal e temos o efeito de 1ª passagem pulmonar. Ainda assim, não me convence.

Conclusão: Amicacina intranasal preveniu pneumonia associada a ventilador quando administrada a todos os doentes ventilados mecânicamente há pelo menos 3 dias (e sem PAV suspeita ou lesão renal). Sem força para sabermos o impacto na mortalidade, dias de internamento, eventos adversos e resistências.


Nefrologia

n=178 (de 230), duplamente-oculto, Japão

P - DRC5d + Prurido moderado/grave

I - Difelicefalina 3x/S pós-hemodiálise 0.5mcg/kg EV

C - Placebo 3x/S pós-hemodiálise

O 1º » MENOS prurido após 4S » -1.09 vs -2.06, dif. de -0.97 (-1.52 a -0.42), p<.001

2º » Melhor qualidade-de-vida (números?) » Mais EAs relacionados c/ tratamento - 15 vs 3 %, ARA 12% / NNH 8

Comentário: Os ECAs prévios na população estaduniense KALM (1 e 2), apesar de não me terem convencido muito, levaram à aprovação da difelicefalina nos EUA para redução de prurido em doentes sob hemodiálise. Não me tinham convencido pois, apesar de realmente reduzir prurido (como opióide que é, agonista kappa), parecia aumentar os eventos adversos numa proproção, no mínimo equivalente. Agora, temos esta importante tentativa de validação numa população fora dos EUA, neste caso Japão. E fiquei exactamente na mesma....realmente menos prurido depois de 4 semanas de tratamento, mas redução modesta de apenas 1 em 10 pontos da escala de prurido usada. Mais do que isso, aumento de EAs relacionados com tratamento, sobretudo gastrointestinais, e com Number Needed to Harm de 8! Posto isto, queremos assim tanto um medicamento endovenoso (e presumo que caro) que diminui prurido mas aumenta malefício numa proporção igual ou maior? Talvez dependa...mas, na generalidade, diria que não. Não tenho muitas dúvidas que acabará por chegar a Portugal. Se tal acontecer, que saibamos o que este fármaco, de facto, faz.

Conclusão: Difelicefalina reduziu prurido em doentes japoneses hemodialisados, mas com aumento de eventos adversos com NNH de 8.



 

ESTUDOS OBSERVACIONAIS

REVISÕES SISTEMÁTICAS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)

Neurologia

7 estudos / n=1350, coortes com comparação 3D-CAM com DSM III-V, pesquisa em várias bases de dados, até 06/2022

O 3D-CAM, comparado com critérios rigorosos do DSM, parece ter sensibilidade e especificidade de 92% e 95% em diferentes contextos de cuidados de saúde, o que parece bastante positivo.

 

PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS

Cardiovascular

n=5.403, análise post-hoc do ECA HOST-EXAM, ASA vs Clopidogrel em monoterapia

Para (não) espanto de todos nós, o clopidogrel foi superior ao ác. acetilsalicílico independentemente do risco clínico (tanto isquémico como hemorrágico).


n=4.341, análise post-hoc do ECA LODESTAR, ASA vs Clopidogrel em monoterapia, 2016-2019

Numa outra análise do LODESTAR (o ECA controverso que comparou estratégia de estatina de elevada intensidade vs tratar consoante alvo, já muito debatido e que já analisámos aqui), foi feita uma comparação atorvastatina com rosuvastatina. Isto porque foi feita aleatorização 2x2, ou seja, depois de terem sido aleatorizados nos 2 grupos, foram aleatorizados para uma das duas estatinas. A principal conclusão é a de que o desfecho primário de MACE foi exactamente igual. Depois, os sinais. Discreto sinal para menos LDL com rosuvastatina (menos 4mg/dl.......) e ligeiro sinal para mais diabetes de novo (definido como apenas 1x medição de glicemia em jejum >126mg/dl ou início de novo de antidiabético......) e mais cirurgia de cataratas (desfecho subjectivo pois depende de decisão) com a mesma rosuvastatina. Além da significância estatística ser bastante frágil (valor p mal passa o limiar de 0.05), as definições são ainda mais. Concluindo, diria que o principal a retirar daqui é o que já achávamos antes: rosuva e atorva equivalentes.


Doente crítico/urgente

n=4.775 (de ~22k), coorte retrospectiva de adultos com sépsis, Hospital da Universidade de Michigan, 2015-2019

De uma coorte de adultos com infecção (início de abt EV + abt por >3 dias + pedido de HC) no SU, foram incluídos os com => 2x medições de lactato (1ª nas 1as 72h + 2ª 2-12h após) e lactatémia >2 mmol/L. O grande objectivo foi estudar o "limiar de clearance de lactato" (redução de 10% nas 1as 2 horas), alvo apregoado por muitos, incluindo a Surviving Sepsis Campaign 2019. Verificou-se atingimento do limiar em 62% dos casos, com maior mortalidade hospitalar aos 90 dias no grupo dos que o atingiram....mas calma. Primeiro, este grupo tinha menos co-morbilidades associadas com redução de clearance de lactato (como disfunção hepática). Segundo, parece que a cirrose hepática tem um efeito marginal médio na mortalidade de ~10% contra um impacto de ~5% da clearance de lactato, o que é relevante pois a cirrose também tem um grande impacto na clearance (dando a entender que a associação da clearance pode estar em muito relacionada com disfunção hepática / cirrose). Terceiro, curiosamente, o grupo que não atingiu o alvo às 2 horas até teve uma posterior maior velocidade de clearance de lactato quando medido às 72 horas. Por último, o valor preditivo da clearance de lactato para prever mortalidade aos 30 dias foi fraco, mesmo se usado um limiar de clearance mais ambicioso de 30% em vez dos 10%. Malta, temos de abandonar o reflexo lactatobólus e guiarmo-nos sobretudo pela clínica, com eventual adjuvância do lactato quando preciso. Querem prova mais substancial? Pois bem, espreitem o ANDROMEDA-SHOCK e vejam como um simples premir de pulso basta.


Gastroenterologia & Hepatologia

n=1908 S. Lynch / 532 com CCR, coorte retrospectiva dos Países Baixos, dados até 2022

Numa coorte de doentes com S. Lynch e carcinoma colorectal, a divisão entre baixo e elevado risco consoante variange genética e subsequente colectomia apenas parcial nos de baixo risco (sendo que, pelo que é dito, a prática seria colectomia total) associou-se a iguais desfechos que a colectomia total nos de elevado risco. Mais do que isso, gostaria de ver comparada directamente colectomia parcial com total no baixo-risco e, de preferência, em ECA.


Geral, Geriatria & Paliativos

n=1.589.014, coorte retrospectiva de registo electrónico, Kaiser Permanent Northern California, 04-12/2021

Estudo observacional mas com uma larguíssima amostra de um curto espaço de tempo que tentou comparar teleconsultas com consultas presenciais nos cuidados primários. Falamos de 2.357.598 consultas e 1.589.014 adultos, que corresponde a quase todos os adultos da Califórnia do Norte, excepto os de menor salário. Verificou-se que foi utilizada telemedicina em 51% dessas mais de 2 milhões de consultas nos 8 meses estudados durante a pandemia, o que é um valor muito provavelmente diferente do real fora de pandemia. Comparadas consultas presenciais com vídeoconsulta e teleconsulta, a necessidade de nova consulta nos 7 dias seguintes foi 1.3%, 6.2% e 7.6%, respectivamente, e a necessidade de ida ao serviço de urgência foi 1.6%, 1.8% e 2.1%, respectivamente. Há várias formas de ver isto. Por um lado, como a conclusão nos diz, podemos simplesmente concluir que houve mais necessidade de consultas com telemedicina...por outro lado, se telemedicina foi usado em 51% e a necessidade de consulta em 7 dias foi apenas 6 a 8 %, significa que poupámos cerca de 47 a 48 % de consultas presenciais, ou seja, quase metade! E se poderíamos contra-argumentar que esses doentes poderiam estar a ir mais ao SU, como vemos, a percentagem de idas foi praticamente igual (mais 0.2 a 0.5 %...). Para mim, isto demonstra como a telemedicina poderá ser útil para o doente certo, poupando recursos e facilitando a interacção doente-cuidados de saúde.


Neurologia

n=190, coorte prospectiva de doentes com encefalite por herpes simplex (EHS), 2014-2021

Estudo de coorte prospectiva de doentes com encefalite herpética dividiu os doentes em coorte A e B tendo em conta se recrutados logo depois da EHS (A) ou se apenas recrutados aquando do surgimento de novos sintomas neurológicos / encefalite imuno-mediada (B). Verificaram-se anticorpos em 40% dos da coorte A, e, destes, metade vieram a desonvolver encefalite imuno-mediada. Embora a cuidade não seja perfeita, estes anticorpos poderão guiar o nosso seguimento a doentes de maior potencial risco consoante se sem ou com anticorpos.


Oncologia

n=2114, coorte retrospectiva, Minnesota, 2000-2019

Nesta coorte de tamanho não-mínimo, o risco de carcinoma do pâncreas foi igual em doentes com neoplasma mucinoso papilar intraductal (IPMN).

 

FOAMed


Cardiovascular

Muito bom resumo do PUSH-AF, publicado há cerca de ano e maio. Em relação à conclusão...discordo. Medir o sódio urinário só serviu comprovodamente para aumentar a diurese nas 1as 24-48 horas, sem benefício sustentado às 72 horas e, mais que tudo, sem benefício comprovado na mortalidade total e 1º internamento por IC aos 6 meses (o 2º desfecho primário!) ou na segurança (tendência numérica...mas sem significância estatística e num ensaio sem ocultação, onde toda a gente sabia qual o grupo de intervenção, abrindo a porta para vários possíveis viéses). Por isto, não me parece haver grande vantagem em, simplesmente, medir a resposta diurética precoce e/ou botar POCUS.


Excelente resumo de tratamento de dislipidémia como prevenção cardiovascular primária ou secundária, com direito a revisão sistemática, guideline, auxiliador de decisão e folheto para o doente. Do sempre fortíssimo grupo canadiano PEER, ao qual perencem os James McCormack e Michael Allan.


Doente crítico/urgente

Além de espreitar esta tabela em baixo, leiam. Enquanto internista, nunca serei entubador por natureza. Por outro lado, e especialmente enquanto internista for urgencista em Portugal, entubar poderá calhar-nos na rifa.


Endocrinologia

Quando este ensaio foi publicado, foi difícil não pensar logo no guru do double critical (appraisal & care) Josh Farkas, sendo esta uma das suas bandeiras de exposição da verdade através da prova nua e crua. Tão bom quando temos Farkas de volta aos velhos tempos, com menos COVID-19 e mais Zentensivismo. Apreciem esta rápida mas sumarenta epopeia pelos 3 ensaios de controlo glicémico em ICU a contar com o recente e já aqui apresentado TGF-Fast.


 

ABA - Aumento de Benefício Absoluto | ARA - Aumento de Risco Absoluto | EBM - Evidence-based medicine | ECA - Ensaio controlado e aleatorizado | ITT - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RR - Redução Relativa | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática

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