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Abril 2026 - #2 HY-PE

No substack: esFOAMeados No patreon: esFOAMeados Em podcast: Hipótese Nula



TABELA DE CONTEÚDOS


SINOPSE


🎂 Nata da nata

- FA --> NOACs > Varfarina também nos "eventos embólicos sistémicos" (Circulation)

- IC --> Restrição hídrica sem benefício (Heart)


🍰 Nata

- PósEAM --> Mais um ECA (3º) a questionar BB no pósEAM (SMART DECISION, NEJM)

- TAVI --> ICP antes só por DAC (estável) não é obrigatório a todos e aumenta hemorragia (PRO-TAVI, Lancet)

- Dermatomiosite --> Brepocitinib (iTC2/iJAK1 oral) eficaz na dose 30mg (VALOR, NEJM)

- Cirurgia Robótica --> Esofagectomia igual ou melhor! (RAMIE, Lancet Gastro & Hepatology)

- Fractura da Anca --> Bloqueio "PENG" eficaz vs sham! Não havia comparação c/ FICB... (AEM)

- Dislipidemia --> Tratamento por alvo <55 vs <70...fará real diferença? Isto se atingido... (Ez-PAVE, NEJM)

- Asma --> Rilzabrutinib (iBTK) poderá ser uma arma na mod/grave não-controlada, mas fase 2 (Lancet RespMed)

- TEP intermédio-alto --> Fibrinólise por catéter: muito hype e pouca fruta + Fibrinólise e Trombectomia melhoram parâmetros fisiológicos...e clínicos?? (HI-PEITHO, NEJM | STRATIFY, CVResearch | STORM-PE, Circulation)


🧾Receita

- AVC (AHA/ASA)


🧐 Observações

- Primários: Cultura do aspirado gástrico e micobacteriose pulmonar (OFID) | Suspender levotiroxina em idosos (JAMA) | Neutropénia por clozapina e "teste de provocação" (Lancet Psychiatry)


☝ Opiniões

- Revisão narrativa: Gabapentidon't! (TWDFNR - JHM)

- Perspectiva: FDA e novos fármacos (BMJ-EBM) | Guia para investigação pré-ECA - "PREVAIL" (BMJ)


🌎FOAMed

Hipotensão ortostática (CoreIM)



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REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Cardiovascular

4 ECAs; n=682, CINAHL/Embase/PubMed/Cochrane até 1 Mai 2025; sem meta‑análise por heterogeneidade

P — IC (aguda ou crónica) aleatorizados para estratégias diferentes de ingestão hídrica

I — Restrição hídrica de 1–1,5 L/dia

C — Estratégia comparadora: Ingestão liberal / Sem restrição / Restrição menos restrita / Cuidados habituais

O » IGUAIS mortalidade ou hospitalizações por IC

    » Sem alteração consistente em Qualidade-de-Vida (resultados discordantes)

    » Mais “stress por sede” em 1 dos ECAs (FRESH‑UP)

    » Iguais NYHA e (NT‑pro)BNP

    - só 1 dos 4 ECAs tem baixo risco de viés (FRESH-UP, n~500)

Comentário: Esta revisão é mais “senso comum confirmado” do que novidade: a restrição hídrica agressiva é desconfortável, difícil de cumprir e, com os dados actuais, não traz menos mortes nem menos internamentos - pelo contrário, causa mais sede e pode piorar a experiência para o doente. O corpo de evidência é pequeno (4 ECAs, só 1 com baixo risco de viés), heterogéneo (internados vs crónicos estáveis, diferentes coortes) e sem poder para descartar benefícios modestos em subgrupos extremos (hiponatrémicos, congéstionados refratários). Ainda assim, a mensagem alinha com o maior e melhor dos 4 ECAs, o FRESH‑UP, reforçando que, para a maioria dos doentes com IC estável, beber conforme sede parece mais razoável do que a prescrição reflexa de 1–1,5 L/dia.

Conclusão: A fraca evidência disponível não suporta o uso rotineiro de restrição hídrica na IC.


71.683 / 4 grandes ECAs (RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48); IPD; ~25,2 meses.

P — Doentes com FA dos grandes ensaios de anticoagulação oral.

I — NOAC em dose habitual dos ensaios

C — Varfarina.

Basal: 188 “Eventos embólicos sistémicos” ou “SEE” (excluem-se AVCs/EAMs/TEPs): 0,13%/pessoa-ano (1/10 dos AVC isquémicos)

O » Menos? SEE com NOACs: HR 0,71 (IC95% 0,51–0,99), p=0,04.

    » SEE com mortalidade aos 30 dias semelhante ao AVC isquémico (18% vs 17%)

    » SEE aumentou mortalidade a longo prazo: HR 2,85 (2,11–3,85).

    » Preditores indep. de SEE:

- Tabagismo, Sexo feminino | DAP, EAM e AVC/AIT prévios | FA não-paroxística, Lesão Renal e ↓experiência AVK

Comentário: Isto é um bom lembrete de que, na FA, o “desfecho relevante” não é só AVC. Os SEE (embolização para outros territórios além dos grandes territórios habituais – renal, mesentérica, esplénica, etc.) são raros, mas não são benignos: ~18% mortalidade aos 30 dias e mortalidade tardia substancial, com perfil de risco mais vascular/renal e mais “persistente” do que o doente médio com AVC. A parte clinicamente útil é a mais simples: NOAC em dose habitual também “ganha” à varfarina aqui, apesar de efeito modesto pois eventos raros.

Conclusão: Nos ECAs NOAC vs varfarina na FA, os "SEE" foram preocupantes mas reduzidos com NOACs.




ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

n=466, aberto, não-inferioridade (margem 11%), 12 hospitais nos Países Baixos, 2021-2024.

P —TAVI + DAC significativa +- sintomas (=>70% ADA, Cx ou CD ; excluídos TC=>50%, sintomas graves ou multivaso)

Basal: ~81 anos, 2/3 homens

I — ICP deferida: 1º TAVI à ICP depois só se necessário.

C — ICP por rotina antes de TAVI.

O 1º » NÃO-INFERIOR composto em 1A*: 24% vs 26%; dif. −1,7% (IC95% −9,5 a 6,2), HR 0.89; p=0,0008

*mortalidade total, EAM, AVC e hemorragia major

O 2º » Igual composto » superioridade não atingida

            Menos hemorragia major - 6% vs 15%

TAVI no "I" em 11% | TAVI no "C" em 93% antes vs 7% em simultâneo

Comentário: PRO-TAVI tentou responder a uma tradição da cardiointervenção: “primeiro abrir coronárias, depois TAVI”. Neste ensaio em doentes com DAC estável seleccionada, a estratégia conservadora não ficou atrás no desfecho composto a 1 ano (pelo contrário) e ainda poupou hemorragias major — o tipo de resultado que faz sentido biologicamente, porque ICP antes de TAVI obriga a anti-agregação dupla e adiciona risco hemorrágico sem benefício isquémico claro. O estudo é robusto para a pergunta de não-inferioridade, mas continua aberto, não muito grande e centrado em doentes idosos holandeses com DAC suficientemente estável para terem participado. Não serve de licença para adiar ICP em todos, mas pode poupar muitos doentes - tipicamente idosos e a quem queremos minimizar o malefício - a ICP de rotina e terapêutica antiagregante consequente.

Conclusão: Em doentes seleccionados para TAVI c/ DAC concomitante, adiar ICP foi não-inferior à PCI sempre antes.


n=2540, aberto, não-inferioridade (margem HR 1,4), multicêntrico (25 centros Coreia do Sul), ~ 3 anos.

P — Pós-EAM ≥1 ano sob BB   +   estáveis, sem IC e FEVE ≥40%

Basal: 63 anos, 87% homens | ICP em praticamente todos, tto optimizado

I — Descontinuar BB

C — Continuar BB

O 1º » NÃO-INFERIOR/melhor? composto cardíaco* - 7,2% vs 9,0%, HR 0,80 (IC95% 0,57-1,13), p=0,001

*mortalidade total, EAM recorrente, internamento IC

O 2º » Semelhantes EAs graves

         » Não-inferioridade consistente em subgrupos (TA, FC, tempo pós-EAM).

Comentário: 3º ECA a questionar beta-bloqueante perpétuo em EAM estável sem IC/FEVE baixa, depois do REDUCE-AMI e o ABYSS nos terem demonstrado que isto seria provavelmente possível (o ABYSS deixou algumas dúvidas, leiam o post do ano passado). Mais uma vez, descontinuar – neste caso ≥1 ano após EAM – foi não-inferior a manter BB, numa população revascularizada moderna (Coreia, alta adesão GDMT). Limitado por população apenas asiática (generalizabilidade?), mas, mais uma vez repetindo, na era de reperfusão optimizada, biologicamente faz sentido pois benefício torna-se apenas residual e teórico mas o risco cumulativo (fadiga, ↓QdV, ↓exercício) mantém-se.

Conclusão: Descontinuar BB ≥1 ano pós-EAM (FEVE≥40%, sem IC) é tranquilo.


n=3048, aberto, 17 centros Coreia do Sul, ~ 3 anos.

P — DCV aterosclerótica (SCA/SCC, AVC/AIT ou DAP) + exclusão se/ LDL<70 s/ estatina

Basal: 64A, 21%M| 56% EAM prévio, 48% angina estável, 67% ICP | 39% DM, 15% DRC | LDL~76, estatina ~90% (>ria intensidade moderada), ezetimibe ~30%

I — LDL <55 mg/dL (» pós-ECA: mediana 56; estatina elevada-intensidade 48-54%, ezetimiba 67%, iPCSK9 2%)

C — LDL <70 mg/dL (» pós-ECA: mediana 66; estatina elevada-intensidade 32%, ezetimiba 57%, iPCSK9 1%)

100% c/ estatina pós-ECA

O 1º » MELHOR composto cardíaco*: 6,6% vs 9,7%; HR 0,67 (IC95% 0,52-0,86; p=0,002)

*MCV, EAM, AVC, revascularização ou internamento por angina instável

O 2º » ??? mortalidade total ???

          » Diferentes resultados nos componentes do desfecho composto:

            - Igual MCV: 1% vs 1.2%, HR 0.82 (IC 95% 0.42 – 1.65)

            - Igual AVC não-fatal: 0.5% vs 0.7%, HR 0.80 (IC 95% 0.32 – 2.03)

            - Menos EAM não-fatal: 0,8% vs 1,7%; HR 0,46 (IC95% 0,23-0,91)

- Menos revascularização: 4,8% vs 7,5%; HR 0,63 (IC95% 0,47-0,84)

- Igual/menos? internamento por angina instável: 1.5% vs 2.4%, HR 0.61 (0.36 to 1.03)

          » Semelhantes EAs

- Iguais DM de novo / hiperglicémia / SAMS / cancro / cataratas / enzimas hepáticas / CK

- Menor elevação de creatinina 1,2% vs 2,7% (p=0,004).

Comentário: Em 2023, o controverso LODESTAR demonstrou não-inferioridade de estatina em dose elevada vs “treat-to-target”. Esse ensaio dá para muita discussão (que foi feita cá) e o tema em si da dose das estatinas também. Na minha opinião, a primeira coisa a resolver seria separar o efeito e benefício “duro” de cada molécula, dose e combinação de tratamento hipolipediamente, para sabermos com o que lidar. A outra estratégia, é ligar simplesmente ao alvo independemente do resto, uma estratégia, no mínimo…mais simples (para não dizer simplória). Neste ensaio, uma diferença de 10mg/dl de LDL foi, alegadamente, benéfica. No entanto, os desfechos mais orientados ao doente (mortalidade CV e AVC) não foram modificados. EAM não-fatal pode ser tudo e mais alguma coisa (desfecho pouco orientado ao doente) e internamentos por angina, num ensaio sem ocultação, é limitadíssimo. Mortalidade total, nem vê-la (não foi reportada). Suposta diminuição de creatinina…teria de ver a diferença absoluta da creatinina média, um pouco mais de creatinina >1.5mg/dl pode nem querer dizer nada (se, por exemplo, a média for igual ou semelhante). Portanto, este ensaio será defendido como a grande bandeira do alvo <55mg/dl – ironicamente, nem sequer atingido – mas, para mim, diz-me, sobretudo, que estes doentes, bem medicados, têm uma taxa de eventos muito baixa.

Conclusão: LDL alegadamente <55 mg/dL (mediana foi 56) diminuiu EAM não-fatal e internamentos por angina em ensaio aberto.


Cirurgia, Ortopedia & MFR

n=362, aberto, não-inferioridade (margem 9%), multicêntrico em 6 hospitais na China, 2017-2019.

P —Carcinoma espinhocelular esofágico ressecável (cT1-4aN0-2M0 ou supraclavicular) ECOG 0-2 +- QT neoadjuvante.

I — Cirurgia robótica “RAMIE” (robot-assisted minimally invasive esophagectomy) com linfadenectomia ≥2-campos

C — Cirurgia por toracoscopia minimamente-invasiva convencional.

O 1º » NÃO-INFERIOR sobrevida global em 5 anos: 69,4% vs 56,2%; HR 0,71 (IC95% 0,51-0,97) » margem 9%, p<0,0001

O 2º » Superioridade exploratória à p=0,032.

            Semelhante conversão em cirurgia aberta: 4% vs 3%

            Semelhantes complicações pós-OP grau ≥3: 12% vs 10%

            Semelhante mortalidade relacionada - 1 morte relacionada em cada grupo.

Comentário: Os TIME (2012), MIRO (2019) e o recente MONET (2025, esteve no blogue) veio demonstrar que cirurgia por toracoscopia é não-inferior a aberta e, talvez, até melhor. O RAMIE é o primeiro “grande” ECA de fase 3 a comparar robótica vs toracoscópica convencional no carcinoma de células escamosas esofágico — não só não-inferior, mas sugere superioridade em sobrevida 5 anos (69% vs 56%, HR 0,71), com segurança peri-operatória igual. Desenho relativamente robusto (não-inferioridade, estratificação por quimioterapia neoadjuvante) mas ensaio centrado na China (onde o esofágico espinhocelular domina), aberto e margem de não-inferioridade de 10% para sobrevida (como, neste caso, até há sinal de superioridade, não foi um problema, mas achei estranho terem permitido esta diferença…talvez argumentem bem isso, não sei…pode estar relacionada com a baixa sobrevida global geral…). A robótica permite ainda, teoricamente, linfadenectomia mediastinal mais extensa, mas custo/treino/logística limitam a técnica. Caso se prove custo-eficácia, sobretudo fora de centros de alto-volume, pode vir a ser regra.

Conclusão: RAMIE (cirurgia robótica) não-inferior (e superior?) a toracoscópica no carcinoma espinhocelular esofágico.


Doente crítico/urgente

n=544 (4.300 rastreados), aberto, multinacional em 59 centros nos EUA/Europa, financiamento da indústria

P — TEP proximal de risco intermédio-alto (VD/VE≥1 + Tn elevada) + Risco CR: ≥2 de 3 (PAS≤110, FC≥100, FR>20)

Basal: 58 anos, 43% mulheres | Restantes características esperadas (FC≥100 em 3/4, FR>20 / Hipoxémia em 50%, ...)

I — Fibrinólise (alteplase) dirigida por catéter com ultrassom + anticoagulação.

C — Anticoagulação isolada.

O 1º » “Melhor” composto* após 7d – 4% vs 10,3%; RR 0,39 (IC95% 0,2-0,77; p=0,005) – benefício à custa de NEWS >9

*Morte por TEP + TEP sintomático recidivante + Colapso Cardioresp. (NEWS>9, Choque, ECMO, VM ou PCR)

2º » Sinal para Igual/Pior Morte por TEP – 1.1% (3) vs 0.4% (1) – e TEP sintomático recidivante – 0.4% (1) vs 0.4% (1)

Sinal p/ Pior:  PCR – 2.2% (6) vs 1.5% (4)   |    VM (EOT/VNI) – 2.2% (6) vs 1.8% (5)

Sinal p/ Melhor:  NEWS>9 – 0.7% (2) vs 7% (19) | Choque 1.8%(5) vs 3.3%(9) | ECMO 0.4%(1) vs 1.1%(3)             Sinal para Pior Hemorragia Major aos 7 dias – 4,1% vs 2,2% - e aos 30 dias – 4,1% vs 3,0% | Sem Hemorragia IC

       Sinal para Pior Morte total aos 30 dias – 6 vs 3.

       Sinal para Igual “6-min walk test” aos 30 dias – 405 vs 393 m.

Comentário: HI-PEITHO é um ensaio que vai (e está!) ser vendido como vitória da fibrinólise dirigida por cateter, mas a leitura mais “fria” é outra. O composto primário melhorou, sim, mas o ganho assentou sobretudo num conjunto de componente de parâmetros fisiológicos — NEWS >9 — num ensaio aberto e altamente seleccionado, onde só 544 de 4300 doentes rastreados entraram. Os desfechos que realmente importam — morte relacionada com TEP, recidiva, morte total, função aos 30 dias — não mostram benefício consistente, e a hemorragia major foi numericamente mais frequente no braço invasivo. Para mim, isto quer dizer duas coisas: i) Infelizmente, muitos ensaios são desenhados mais para resultar do que para chegar à verdade – neste caso, é absolutamente incompreensível que se insistam nestes desfechos compostos de milhares de coisas (a não ser que para simular positividade) e que não se escolham os melhores comparadores (devia haver um 3º braço com fibrinólise por catéter ; ii) Pela evidência que tenho até agora disponível, fico muito pouco convencido que, nesta população, a fibrinólise acrescente grande coisa (com o perigo de piorar). Para não falar de que, a resultar na população certa, o catéter, provavelmente, só acrescenta preço e potencial para malefício – vide próximo ensaio

Conclusão: No TEP de risco intermédio-alto seleccionado, fibrinólise dirigida por catéter não parece trazer benefício.


n=210, aberto, 2 centros na Dinamarca

P — TEP de risco intermédio-alto (VD/VE >1 + Tn elevada) + sintomas há <14 dias

Basal: ~70 anos,

I1 — Alteplase 20mg por via periférica (6h) + Anticoaguação

I2 — Alteplase 20mg por USAT (catéter com técnica de energia de ultrassom) + Anticoagulação

C – Anticoagulação isolada

O 1º » Maior lise do trombo em TC às 48-96h c/ I1 e I2, mas I1 = I2

O 2º » Sinal para mais hemorragias com I1 e I2, I1 = I2

Comentário: Será que o STRATIFY enterrará o mito da fibrinólise guiada por catéter? Neste caso, dose baixa de alteplase (20mg) teve o mesmo benefício em ambos. O antigo ensaio de Verstraete et al (1988) já nos dizia (leiam o Farkas no PulmCrit), mas a indústria reavivou o mito com o surgimento de uma nova técnica (ultrassons), com estudos que não têm sido famosos (USAT/SUNSET). Este ensaio parece confirmar que o catéter só adiciona preço/risco sem benefício. Enquanto esperamos pelo ECA que, possivelmente, fará mais diferença (embolectomia com “FlowTriever”), este ensaio diz-nos: i) à luz do que temos, trombólise no TEP, no geral, pouco faz, talvez precisamos ainda de encontrar o doente hiperseleccionado certo ; ii) guiada por catéter, não se ascrescenta nada, só preço e complexidade.

Conclusão: Alteplase em via periférica = dirigida por catéter no TEP de risco intermédio-alto.


n=100, aberto, multicêntrico nos EUA (22 centros), 2025.

P — TEP risco intermédio-alto (VD/VE≥1,0 + Tn elevada)   +   Sintomas ≤ 14 dias

I — Trombectomia (por vácuo assistida por computador - CAVT Indigo) + Anticoagulação

C — Anticoagulação isolada.

O 1º » Melhor Δ VD/VE às 48h (classificação c/ ocultação): −0,52 vs −0,24; dif. 0,27 (IC95% 0,12-0,43; p<0,001)

O 2º » Menor obstrução de A. Pulmonar (ou “maior lise de trombo” – escala de Miller)

         » Melhor normalização precoce de sinais vitais

         » Mais eventos adversos após 7 dias: 4,3% vs 7,5% (p=0,681) - 2 mortes por TEP no I

Comentário: STORM-PE é o 1º ECA a testar a trombectomia a vácuo (CAVT por Indigo) vs anticoagulação isolada no TEP intermédio-alto. A CAVT foi superior na melhoria do rácio VD/VE às 48h e obstrução PA, com normalização dos sinais vitais mais rápida. Mas o n é minúsculo (100), o desfecho primário “surrogate” não é orientado ao doente (VD/VE pode correlacionar-se com mortalidade, mas não é desfecho clínico directo), seguimento curto e ainda preocupação para 2 mortes TEP no braço intervencionista. Este ensaio padece dos mesmos problemas da trombólise. Melhoria relevante?

Conclusão: Trombectomia melhorou rácio VD/VE às 48h vs anticoagulação no TEP intermédio-alto


n=80 (167 rastreados), duplamente-oculto, centro único Índia, 2023 

P — Fractura da anca traumática + Dor >4/10 no SU

I — Bloqueio PENG (nervo pericapsular) eco-guiado (bupivacaína 30 mL, máx. 150 mg) + analgesia EV padrão*

C — Procedimento “sham” + analgesia EV padrão*

*ambos: paracetamol 1g pré-intervenção +- resgatos de tramadol/fentanilo padronizados por EVA

O 1º » Menos? dor (Δ EVA) “às 3h”: aos 30 min (dif média −3,2), 60 min (−3,1) e 120 min (−2,0) | …e 180min??

O 2º » Menos resgate de opióides: −4,6 mg MME

             Sem eventos adversos com I (hematoma/fraqueza quadríceps/LAST/opioides).

Comentário: Bloqueio PENG é promissor para dor anca na urgência — reduziu dor e opioides vs sham com bom perfil de segurança e foi executado por não-especialistas. Há um dado muito estranho, que é o facto do desfecho 1º ser teoricamente às 3 horas mas essa diferença não foi reportada. Só isto, deixa-me logo desconfiado. Depois, é estudo muito pequeno. Mantém-se a dúvida sobre PENG (mais difícil mas menor bloqueio motor) vs FICB (bloqueio da fáscia ilíaca, mais fácil mas mais bloqueio motor), já que o bloqueio femoral puro já é mais obsoleto (fácil mas dá muita fraqueza motora). Noutros ECAs, o PENG tem vindo a ganhar, mas fica sempre a dúvida em ambiente real pela dificuldade. Engraçado que, aqui, médicos não-experientes tenham conseguido, seria importante perceber melhor isso. Portanto, não muda grande coisa mas reforça a grande eficácia do PENG mesmo comparado com placebo forte!

Conclusão: PENG ecoguiado na fractura da anca reduziu dor e opióides vs sham.


Imuno-mediadas

n=241, duplamente-oculto, multicêntrico (90 centros, 20 países), 52 semanas.

P — Dermatomiosite definida/provável + músculo-pele (MMT-8≥80; CDASI-A≥6) + refractária a ≥1 tto (corticóides/DMARDs/IVIG)

       Basal: ~51A, 78% M, 65% RCV | 81% mod-grave, 20% DPI | 92% sob tto sistémico (76% glucocorticóides, ~11mgPDN; 81% ≥2), prévio 25% IVIG / 11% RTX / 7% CFF

Pré-aleatorização: DMARD mantido (MTX, AZA, HCQ) + desmame corticóide p/ ≤20mg/d (S1-12 permitido resgate até 60mg/d + S12-36 desmame para ≤5mg/S)

I — Brepocitinib (iTC2/iJAK1) 15mg/dia ou 30 mg/dia ou 15 mg/dia (PO)

C — Placebo

O 1º » MELHORIA (Total Improvement Score, 0-100) às 52S: 47 (30mg) vs 38 (15mg) vs 31 » +15,3% (30mg), IC95 6,7-24; p<0,001

O 2º » Melhoria com 30mg em todos os 9 desfechos-chave:

- TIS≥40 (68% vs 44%) | Tempo até TIS≥40 sustentado | TIS≥60 (46% vs 26%)

- CDASI-A (act. cutânea) | DOMS (global) | CDASI precoce (S4) (−6,4 vs −3,5)

- Melhoria cutânea≥40% (dif. de 4pts dentro do CDASI) | HAQ-DI (−0,30 vs −0,04, MCID 0,22)

- Glucocorticóides ≤2,5mg e 0mg: 62% / 42% (30mg) vs 34% / 23%

- TIS≥40 + glucocorticóides ≤2,5 mg (54% vs 27%)

         » Melhores exploratórios: MMT-8 +13,5 vs +8,7 | Remissão pele (CDASI≤5) 44% vs 21%

         » Menos tratamento de resgate: 30% (30mg) vs 15% (placebo)

         » Semelhantes EAs globais – 90% vs 86% vs 91%

- mais infecções graves 10% (30 mg) vs 2% (15mg) vs 1% | Sem mortes

- menos descontinuação 11% (30mg) vs 14% (15mg) vs 25

Comentário: O novo iTC2/iJAK1 oral Brepocitinib (inibe If1, If2, Il6, Il 12 e Il23), na dose 30mg teve sinal muito robusto na dermatomiosite moderada a grave músculocutânea refractária — benefício em músculo, pele, função e poupança de corticóides —, com efeito precoce (semana 4) e sustentado, superando diferença mínima clinicamente significativa em vários parâmetros e com menos necessidade de resgates (15% vs 30%). A dose 15mg falhou e comprova-se que não será suficiente por também não aumentar as infecções graves. Não confundir este benefício em população menos grave, e fica também a limitação de não sabermos a % de doentes com HCQ, MTX, azatioprina e outros DMARDs convencionais (estes eram permitidos, só IVIG, Rituximab e ciclofosfamida não). Infecções graves em 10% podem pesar, mas não houve mortes (também não sei exactamente o que foram, seria interessante saber). Portanto, promissor para doença refractária, mas seria bom saber custo-benefício e comparação directa com IVIG (ensaio positivo), rituximab (ensaio negativo) ou iJAK2 (apenas coortes).

Conclusão: Brepocitinib 30mg eficaz na dermatomiosite músculocutânea moderada/grave refractária


Pneumologia

n=196 (2 coortes escalonadas: dose elevada e baixa), duplo-oculto, multicêntrico: 48 centros em 13 países, 2022-2023.

P — Asma moderada-grave não-controlada c/ GCI/LABA há ≥12 meses

I — Rilzabrutinib (inib. BTK oral): 800 mg/dia ou 1200 mg/dia

C — Placebo

ambos: tratamento basal retirado semanas 4-9 e retomado na semana 12

O 1º » Iguais/menos? eventos de perda controlo de asma (LOAC) às 12 semanas:

- 38% vs 50% (800 mg, OR 0,57); 19% vs 29% (1200 mg, OR 0,58), p=0,21-0,29

O 2º » Menos sintomas (ACQ-5, 0-6) desde S2 sem tto basal: −0,59 (800 mg, p=0,018) e −0,54 (1200 mg, p=0,001).         » Mais diarreia | Iguais/mais? infecções.

Comentário: Ensaio de fase 2 sobre o eventual papel do rilzabrutinib (inibidor BTK, anti-inflamação imunitária) dá sinal sintomático precoce na asma não controlada mesmo com retirada de tratamento basal, apesar de, tecnicamente, desfecho primário (LOAC) sem valor estatístico. Dose-resposta fraca (800=1200 mg), tamanho pequeno e desmame artificial (controlado). Não costumo analisar estudos de fase 2, mas trouxe-o porque é um novo mecanismo e poderá ser mais uma arma juntos dos existentes biológicos, GCI e LABA. Questiono: ↓ exacerbações? custo? infecções longo-prazo? Aguardamos ensaios de fase 3 (de preferência com comparação directa, mas já se sabe…)

Conclusão: Rilzabrutinib poderá ser uma possibilidade na asma moderada-grave não controlada (fase 2 ainda).


NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES

Neurologia

Actualização AHA/ASA (vs 2018/2019)

Essencial

  • Mobile Stroke Unit: agora reconhecidas como possivelmente benéficas (quando disponíveis) por diagnóstico/tratamento mais rápido.

  • Triagem pré‑hospitalar: transportar para centro com TEV mais próximo (em vez de “primário”), excepto sistemas de transferência ultra‑rápida.

  • Trombólise EV <4,5h

    • tenecteplase como alternativa ao alteplase (não‑inferioridade por múltiplos ECAs internacionais)

    • tratar “défices com sequelas incapacitantes” independentemente do NIHSS à polémico?...que eu saiba, houve 1 ou 2 ECAs negativos…

  • Janela alargada (4,5–9h/”wake up”): suportada com imagem avançada (DWI‑FLAIR mismatch ou perfusion mismatch).

  • TEV: 1ª-linha em OGV à expandido para “enfarte/core grande” e oclusão basilar <24h + NIHSS ≥10.

Outras recomendações‑chave

  • Não‑incapacitante (p.ex., défice sensitivo isolado) <4,5h: dupla antiagregação preferida a trombólise (sem benefício demonstrado).

  • Adjuvante antitrombóticos - p.ex., argatroban, eptifibatida: sem benefício, não recomendado.

  • Glicemia: abandonar controlo agressivo (80–130 mg/dl); aceitar 140–180 mg/dl para evitar hipoglicemia.

  • TA pós‑TEV/Trombólise: PAS <180 suficiente | <140 não recomendado 

Comentário: Este é um “guideline‑monstro” (>100 páginas, impossível de ler tudo, sem usar metodologia GRADE e condensar apenas recomendações com evidência forte…) que incorpora os grandes ECAs recentes (TNC, SELECT2, TENSION, ATTENTION) sem grandes rupturas. A mudança de paradigma para défices incapacitantes vs não-incapacitantes (mais discutível), a transição tenecteplase/alteplase (menos discutível) e a expansão da trombectomia (pouco discutível!) são as principais coisas a retirar, mas também é de realçar a abordagem menos agressiva de controlo de glicémia e TA, suportado por boa evidência. Nunca esquecer que o risco de “indication creep” é real, tanto para trombectomia como trombólise, e cabe ao médico conhecer a evidência de suporte e saber ajuizar criticamente para tomar a melhor decisão caso-a-caso.



ESTUDOS OBSERVACIONAIS

PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS

Endocrinologia

n=370 adultos, prospectivo de braço único, 58 centros primários na Holanda (2020–2023)

Introdução: Levotiroxina em idosos é muitas vezes continuada para a vida toda, mas há cada vez mais dúvida se isso é sempre necessário — sobretudo se doses baixas e TSH já controlado. Este estudo prospectivo testou a proporção que consegue parar a levotiroxina mantendo função tiroideia adequada.

Métodos:

· População: adultos ≥60 anos da comunidade com levotiroxina estável ≤150 µg/dia, TSH <10 mIU/L.

· Intervenção: redução escalonada aberta com testes de função tiroide ≥6 semanas após cada passo.

· Desfecho primário: % que parou levotiroxina às 52 semanas com TSH <10 mIU/L e T4 livre no intervalo de referência.

· Secundários: factores associados (demografia, função tiroide, dose), qualidade de vida tiroide-relacionada.

Resultados:

· Mediana idade 70 anos, 80% mulheres, TSH mediano 2.2 mIU/L, dose mediana 50 µg/dia.

· Às 52 semanas, 25.7% conseguiram suspender (IC95% 21,5–30,4%, 95/370), conseguiram suspender, com TSH mediano 5.03 mIU/L (1,56–9,40) e T4 livre médio 1,01 ng/dL (0,80–1,43).

· Dos 95 que pararam, 48,4% (46) obtiveram TSH <4,8 mIU/L.· Se doses ≤50 µg/dia (88 doentes), 63.6% suspenderam com sucesso (56/88)

· Qualidade de vida tiroide-relacionada sem alterações clinicamente relevantes.

Comentários: 1 em 4 idosos conseguiu suspender levotiroxina com função tiroideia controlada às 52 semanas (TSH e dose tiroxina medianas de 2.2 e 50ug/d). Se doses ultrabaixas de ≤50 µg/dia, até sobe para 2 em 3. Isto é um sinal forte para rever a necessidade de levotiroxina em idosos com TSH já controlado, sobretudo doses baixas.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=52, coorte Retrospectivo, 1 centro no Japão, jan 2022–jan 2025

Introdução: Diagnosticar doença pulmonar por micobacteriose continua a ser chato, porque estes bichos estão por todo o lado e a microbiologia tem de separar infecção verdadeira de contaminação ambiental ou colonização transitória. O artigo tenta resolver a dúvida mais importante: se a bactéria (MNTb) do aspirado gástrico é a mesmo que a do escarro, o aspirado gástrico poderá ser mais do que um “achado curioso” e passar a ser um método auxiliar útil de diagnóstico?

Métodos:· 277 doentes submetidos a cultura de aspirado gástrico para micobactérias.· 89 com cultura positiva no aspirado gástrico + 54 com escarro positivo no período de 1 mês.· Excluíram 2 doentes com M. paragordonae por falta de esquema estabelecido.· Biologia Molecular: Comparação por espécie/subespécie com cgMLST à se concordante, tipagem de estirpe com dVNTR (obj.: aumentar especificidade).

Resultados:· 52 doentes incluídos na análise final.· 11 doentes com M. tuberculosis em ambos à concordância ao nível da estirpe foi 100%· 41 doentes com MNTb em ambos à concordância ao nível de subespécie em 40/41.

- Nesses 40: dVNTR mostrou concordância de estirpe em 35 e discordância em 5.· No conjunto, os autores reportam concordância de estirpe de 85% para MNTb e 100% para M. tuberculosis.· Entre os casos com concordância, a maioria acabou por cumprir critérios ATS/ERS/ESCMID/IDSA para MNTb-DPulmonar em 1 ano à no subgrupo com concordância, a confirmação diagnóstica clínica foi muito frequente.· Nos casos com concordância, o diagnóstico foi mais rápido e com menos exames de escarro do que nos discordantes.

Comentários: Isto acrescenta uma camada mais forte a dois estudos anteriores sobre o papel do aspirado gástrico na micobacteriose. Já não estamos só a falar de “o aspirado gástrico dá o mesmo género/espécie”, pois os autores mostram que, na maioria dos casos, é a mesma estirpe, o que torna muito mais plausível que o isolado venha do pulmão e não do ambiente.


Psiquiatria

n=1296, coorte retrospectiva UK/Ireland, 2013–2025, follow-up mediano 2,2 anos

Introdução: A clozapina continua a ser a melhor arma para esquizofrenia resistente, mas a neutropenia origina muitas suspensões antes de tempo. Este estudo tenta perceber, com dados do maior registo disponível no Reino Unido, quantos doentes conseguem recomeçar sem repetir o problema.

Métodos:· Fonte: Central Non-Rechallenge Database (CNRD), fornecida pelos sistemas de monitorização Clozaril e Zaponex.· População: doentes no Reino Unido e Irlanda com prova de clozapina após neutropenia provavelmente induzida pela mesma.· Re-registo no CNRD em 6 meses » avaliaram neutropenia grave/agranulocitose por critérios “baseados em limiar” e “baseados em padrão”

Resultados:· 4719 doentes registados no CNRD » 1296/4719 (27%) foram sujeitos à prova, dos quais 435/1296 (34%) cumpriam os critérios revistos do CNRD.· 278/435 (64%) homens; idade mediana 34 anos.· Passados 6 meses, 29/435 (7%) tiveram novo episódio de neutropénia e foram re-registados no CNRD (87/435 (20%) tiveram follow-up <6 meses)· Provas falhadas associaram-se a neutrófilos basais mais elevados, sexo masculino e idade avançada.

Comentários: O recado é relativamente simples: em doentes seleccionados, prova com clozapina depois de neutropenia pode resultar. Não é uma garantia, mas também não é o “nunca mais” que tantas vezes se assume por reflexo.


OPINIÃO

REVISÃO NARRATIVA

Geral, Geriatria & Paliativos

Série “Things We Do for No Reason™”

Mais um da série, desta feita a questionar o uso rotineiro de gabapentinóides (gabapentina e pregabalina) para dor, rotulado como “poupador de opióides”, mas com evidência de benefício clínico mínimo ou nulo em indicações off-label, à custa de toxicidade substancial. O artigo é uma revisão narrativa (não sistemática) de ECAs, análises Cochrane e coortes observacionais grandes, focada em condições comuns como dor neuropática diabética, lombalgia/ciática e dor pós-operatória.

Na dor neuropática diabética, o NNT para alívio clinicamente significativo é ~6.6, mas o NNH para efeitos adversos é ~7.5, com reduções de dor frequentemente <1/10 na EVA. Na lombalgia/ciática e dor pós-operatória, não há benefício demonstrável, apesar do uso generalizado. Os riscos são pesados: tonturas até 40%, risco de overdose por opióoides 7 vezes maior, aumento de exacerbações de DPOC (HR 1,39), fracturas e hospitalizações, com particular toxicidade em idosos frágeis (disfunção cognitivo, quedas, etc.).

O texto sublinha que a prescrição explodiu com a crise dos opióides, mas sem base sólida fora de nichos estreitos (neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética), e alerta para vieses na literatura (ensaios curtos, desfechos subjectivos, financiamento farmacêutico). Não é análise sistemática, o que limita generalização, mas o sinal é consistente com alertas regulatórios (FDA, EMA) e dados de estudos de fármacovigilância.

PERSPECTIVA

Meta-investigação & MBE

Mais um exemplo clássico de falhas na aprovação de fármacos: a benzgalantamina (Zunveyl) entrou pela via FDA 505(b)(2) com base em bioequivalência e farmacodinâmica em adultos saudáveis, sem ensaios clínicos novos na população-alvo idosa e sem demonstração robusta de melhor eficácia ou segurança. A crítica central do artigo é que um pró‑fármaco de um medicamento antigo, com eficácia já modesta, acabou tratado como se fosse uma quase‑novidade terapêutica.

A via 505(b)(2) foi desenhada para acelerar versões modificadas de medicamentos conhecidos, mas o artigo argumenta que está a ser usada cada vez mais para trazer para o mercado produtos “me-too” caros com evidência clínica muito magra. No caso da benzgalantamina, a decisão assentou em quatro estudos farmacocinéticos abertos, em cerca de 35 adultos saudáveis não idosos, e nem sequer houve bioequivalência testada na população geriátrica a quem o fármaco se destina. Isto é particularmente desconfortável porque a galantamina já tinha um efeito pequeno: melhorava um pouco cognição e função, mas à custa de náusea, vómitos e tonturas frequentes. Se o fármaco de base já tem uma relação benefício-dano mediano, uma reformulação só merece entusiasmo se trouxer uma vantagem clínica demonstrada — e essa parte continua por provar. O artigo também aponta para o lado comercial da história: a linguagem de “grande avanço” e “melhor tolerabilidade” não é sustentada por ensaios comparativos de segurança, e o alvo preferencial parecem ser lares de idosos, precisamente onde a vulnerabilidade, a polimedicação e a inércia terapêutica amplificam o risco de uso acrítico. Quando o preço mensal ronda os 749 dólares, mais de 10 vezes o genérico, a discussão deixa de ser só regulatória e passa a ser também de gestão racional de recursos e custo-oportunidade.

Em suma, a via 505(b)(2) pode não ser o grande problema em si, mas faz parte do grande problema dos novos fármacos: melhoramos desfechos clínicos relevantes em doentes reais? Sem ensaios comparativos no grupo certo, uma nova formulação pode ser apenas uma embalagem nova para um benefício velho, pequeno e caro.


Orientação prática (REVEAL) para investigadores clínicos identificarem evidência prévia de forma rápida e sistemática antes de planear um novo ensaio clínico, evitando duplicações, refinando PICO e justificando melhor a necessidade do estudo. O guia está dividido em duas partes (vejam imagem): procurar revisões sistemáticas existentes (Parte A) e, se necessário, individualizar para estudos publicados/em curso/não publicados (Parte B). Esta revisão deve utilizar os sistemas de pesquisa clássicos (ex.: CENTRAL, PubMed, ClinicalTrials.gov, PROSPERO) para captar todos os estudos publicados, registos de ensaios em curso e “literatura cinzenta” (não publicada), com relatório padronizado para transparência e reprodutibilidade. Inclui 10 exemplos reais da literatura para ilustrar decisões práticas, como ajustar desfecho primário ou tamanho amostral com base no que já existe. O guia é desenhado para ser viável em cenários reais com recursos limitados, promovendo pesquisa ancorada na evidência prévia e ajudando financiadores/comissões de ética a avaliar relevância. Não é uma revisão sistemática formal, mas um guia estruturado para o dia‑a‑dia da investigação clínica.



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