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Novembro de 2023 - #1 Tchá-tchá-tchá das chinco

No substack: esFOAMeados


Esta semana, além de curiosidades e coisas que já sabíamos, temos mais uma ervinha chinesa, desta feita no pós-enfarte (já tínhamos na sépsis e no AVC). Surpreendidos? Eu também...no entanto, há que ter coerência interpretativa.


TABELA DE CONTEÚDOS

 

SINOPSE


🎂 Nata da nata

- Stent femoropoplíteu --> Stents com paclitaxel ("drug-eluting") sem mais mortalidade que sem...mas sin

- PAC e corticóides --> Nova meta-análise também com redução de mortalidade na PAC não necessariamente grave

- TB-MR / RR --> Regime "BPaL" c/ linezolida 600mg parece seguro


🍰 Nata

- EAM --> Erva chinesa (tongxinluo) no pós-EAM e menos eventos (CTS-AMI, JAMA)

- Angiodisplasia do intestino curto --> Talidomida muito eficaz contra placebo...mas com muitos EAs

- Inf. clostridioides c/ inf. concomitante --> Vancomicina ~ fidaxomicina (quando adicionados a outro/s antibióticos)

- SARS-CoV-2 --> Participação de jovens adultos saudáveis e vacinados em evento não aumentou infecção (ITOC, CID)

- Interpretação de conclusões de estudos --> Estudantes de fisioterapia não assimilam quando conclusão é negativa...

- Linfoma de Burkitt inicial (sem SNC) --> DA-EPOCH-R não inferior e menos tóxico


🧾Receita

- Transfusões de UCE (guideline AABB)

- Taskforce de sociedades americanas pôem bundles da sépsis (SEP-1) em causa

- Porifírias agudas


🧐 Observações

- Primários: Celulite e sintomas pós-tratamento | Bacteriémia oculta e tratamento em ambulatório | Bacteriémia a pseudomonas e tempo de antibioterapia em hematoncológicos | Antagonista de endotelina e DRC | AVC e risco futuro consoante etiologia


Opinião

- Perspectiva: Radioterapia, neoplasias gastrointestinais e prova existente | Osteoporose, tratamento e paradigma


🌎FOAMed

10 dicas rápidas sobre toxicidade ameaçadora-de-vida (guideline da AHA) | IA e diagnóstico de neoplasia cutânea


 

REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Cardiovascular

10 ECAs / n= 2.666, ECAs com mortalidade, análise com dados individuais, modelos de regressão de Cox

P - Doença arterial femoropoplíteia oclusiva

I - Stent revestido com paclitaxel

C - Stent não-revestido

O 1º » IGUAL/Maior? mortalidade - HR 1.14 (IC 95% 0.93–1.40) na análise ITT

Comentário: Introduzindo, começa a haver suspeita que, hoje em dia, os "drug-eluting stents" (com paclitaxel) não tenham a vantagem que teriam numa era muito embrionário de revascularização e tratamento de doença arterial. Não consigo ler o artigo e o resumo é parco em informação. Mas confiando no pouco que temos: tudo bem, não está provado que os stents revestidos aumentem a mortalidade...mas também não se prova que reduzem. Aliás, a estimativa média do ponto de efeito parece parece aproximar-se mais de malefício que de benefício, sobretudo na análise que mais nos interessa com "intenção de tratar" (a que engloba todos e não só alguns doentes). Prognósticos?

Conclusão: O stent revestido com paclitaxel não aumenta claramente a mortalidade...mas terá alguma vantagem?


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

15 ECAs / n=3.367, pesquisa até 03/2023 (já depois dos CODA e Escape Trial)

P - PAC + ECAs com mortalidade total

I - Corticóides

C - Placebo / Cuidados habituais

O 1º » MENOR mortalidade total - 6 vs 9 %, RRA 3% / NNT 33, p=.001, I2=0

2º » Iguais? EAs - RR, 0.9 (IC 95% 0.65-1.24), P=.5, I2=88% (reportados em 9 dos 15 ECAs)

Comentário: Mais uma meta-análise. A meio do ano e já depois dos ESCAPE (Intensive Care Medicine, 2022) e CODA (NEJM, 2023), foi publicada no Critical Care a meta-análise focada na pneumonia adquirida na comunidade grave (~ pneumonia crítica ~ pneumonia de cuidados intermédios/intensivos), com conclusão de beneAfício em mortalidade. Agora, esta meta-análise focada na PAC geral também chega a conclusão de redução na mortalidade geral. Antes de mais, aconselho cautela na interpretação. A última vez que andei a ler sobre o tema, fiquei com a clara ideia de que o benefício dos ECAs vê-se sobretudo na PAC grave. Infelizmente, não consigo abrir o artigo completo. A carta / editorial que acompanha esta publicação acaba por fazer um bom e básico e resumo, mas, ainda assim, não fala dos outros ensaios que não os dois recentes já mencionados, e ler com os nossos olhos é diferente do que com lentes emprestadas. E por falar em empréstimos, também podem ler os informados e inteligentes resumos dos Josh Farkas / PulmCrit e Justin Morgenstern / First10EM. Não esquecer as nuances habituais de evitar dar corticóide se pneumonia por influenza, entre outros. Finalmente, esta magnitude de benefício é inferior aos estrondosos 6% de RRA do CODA, o que faz sentido e torna o resultado mais confiável (o CODA tinha, de facto, doentes muito doentes) e achamos que ficamos todos mais ou menos descansados por não se encontrar malefício com os corticóides.

Conclusão: Corticóides reduziram mortalidade na PAC na generalidade dos ECAs. Papel na PAC não-grave?



8 ECAs / n=591, dados de doente-individual, 2010-2021

P - Tuberculose multi-resistente ou resistente a rifampicina

I - Regimes com "BPaL" (bedaquilina, pretomanida e linezolida) +- 4º fármaco

C - Vários

O » Bem-tolerado se linezolide 600mg - 22% c/ efeito adverso grau 3-4

Comentário: Não consigo ler o artigo completo para perceber se isto foi mesmo com base em comparação activa ou apenas comparação indirecta com dados de doente individual...mas vamos, pelo menos, acreditar que o regime é seguro com a linezolida 600mg. Com isto, nem ficamos a saber se é eficaz.

Conclusão: Regime "BPaL" c/ linezolida 600mg parece seguro na tuberculose resistente a rifampicina / multirresistente



 

ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

n=3777 (de 3797 aleatorizados), duplamente-oculto, 124 hospitais na China, 2019-2021

P - EAMcEST nas últimas 24 horas

I - Tongxinluo 2.08g » 1.04g tid por 1 ano + Tratamento de EAMcEST segundo guidelines

C - Placebo por 1 ano + Tratamento de EAMcEST segundo guidelines

O 1º » MELHOR MACCE* aos 30 dias - 3.4 vs 5.2 %, RRA 1.8%/ NNT 5.6, RR 0.64 (0.47 a 0.88)

*incl. menos mortalidade cardiovascular - 3 vs 4.2 %, RR 0.7 (0.5 a 0.99)

2º » Menos MACCE (incl. MCV) a 1 ano - números de risco relativo e absoluto semelhantes

Iguais mortalidade total a 1 ano, AVC a 30d/1A e trombose de stent a <24h/30d/1A

Mais EAs (gastrointestinais) - 2.1 vs 1.1 %, ARA 1% / NNH 100, p=0.02

*Eventos cardiovasculares ou cerebrovasculares ou morte cardiovascular

Comentário: Wow...que achar destas coisas? Primeiro o EXIT-SEP (sépsis), depois os vários no AVC (vários no blogue), e agora este CTS-AMI no EAM...já se contam os ensaios controlados e aleatorizados em chineses de amostra larga publicados nos últimos meses em vários dedos . Neste caso, só tenho acesso ao resumo, mas há uns dias, quando espreitei o resumo, conseguia ver que a maioria dos doentes foi muito bem tratado com revascularização e tratamento farmacológico adequeado como recomendado. Ou seja, foram mesmo doentes já tratados com o melhor que fazemos. Com tudo isto, parece que houve mesmo redução de eventos e de mortalidade cardiovascular...isto apesar de mortalidade total igual e mais eventos adversos. Como enquadrar isto? Fazemos coisas por bem menos...o famoso e infelizmente frequente viés do duplo critério (como o que se utiliza para o sacubitril/valsartan). Por outro lado, isto vem duma população diferente da nossa (etnica e culturalmente) e restam dúvidas sobre e validação externa.

Conclusão: Erva chinesa cujas propriedas não são bem compreendidas reduziu os eventos e mortalidade cardiovascular em doentes com EAMcEST apropriadamente tratados. No entanto, igual mortalidade e mais EAs.


Exemplo de "duplo critério":


Gastroenterologia & Hepatologia

n=150 (de 577 rastreados), duplamente-oculto, multicêntrico em 10 centros na China, 2016-2020

P - Angiodisplasia do intestino curto + Hemorragia digestiva recorrente (=>4 ep. / ano prévio)

I - Talidomida 100mg (25mg qid) ou 50mg (25mg bid + placebo bid) por 4 meses

C - Placebo qid por 4 meses

O 1º » MELHOR resposta efectiva (-50% HD 1A após parar talidomida) - 68.6 vs 51 vs 16 %, RRA 53% / NNT 2, RRA 35% / NNT 3

2º » Menos hospitalização p/ hemorragia, duração de hemorragia, necessidade de UCE, redução de Hb (até aumento),...

Mais EAs - 68.6 vs 55.1 vs 28 % (sobretudo gastrointestinais e neurológicos), ARA 41% / NNH 2 e ARA 27% / NNH 4

Comentário: Boa iniciativa. O mesmo grupo de autores já tinha demonstrado em ensaio "piloto" que a talidomida seria uma possível arma terapêutica para prevenir hemorragia digestiva por angiodisplasia do intestino curto, mas ainda faltava prova. Este ECA surge nessa tentativa meritória...no entanto, por mais meritória que seja, não sei se fico convencidíssmo com a talidomida. Tudo bem que tem uma eficácia estrondosa a prevenir a hemorragia...mas à custa de muitos outros eventos adversos. De todos os desfechos estudados, talvez "hospitalização" seja o mais dirigido e importante para o doente, mas pena só terem medido "hospitalização por hemorragia" e não "hospitalizações totais".

Conclusão: Talidomida previne com muita eficácia (NNT 2-3) hemorragia digestiva em doentes com angiodisplasia do intestino curto e hemorragia recorrente. No entanto, grande aumento de eventos adversos (NNH 2-4).


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=144, não-oculto, 2 hospitais estadunienses (Ann Arbor, Michigan)

P - Adultos hospitalizados c/ diarreia e clostridioides diff. positivo + Infecção concomitante c/ antibiótico (<12S)

I - Fidaxomicina

C - Vancomicina oral

O » IGUAL cura clínica (resolução da diarreia por 2 dias + mantida até 2 dias de pois suspender) - 62.9, 73 %, p>0.99

» IGUAL recorrência (diarreia recorrente mantida e teste c.diff até <30 dias) - 4 vs 3.3%, p>0.99

Comentário: Já se tinha mais ou menos a noção destes dois antibóticos serem os mais indicados (com fidaxomicina talvez a prevenir mais infecções futuras), mas agora tal é estudado nos doentes que sabermos terem outra infecção e que estão mesmo a tratá-la. Aqui vai, vancomicina (muito mais baata) equivalente a fidaxomixcina....

Conclusão: Vancomicina e flidaxoimicina equivalentes no tratamento de infecção por clostridioides diff. além de outro antibiótico por outra infecção.


n=1216, não-inferioridade, não-oculto, 2 discotecas/clubes em Paris, 17/10/2021

P - 18-49 anos + Vacinados (2 doses) + Sem co-morbilidades + Sem co-habitante idoso / de risco

Basal: Idade~28A | 6% desempregados | 20% COVID-19 prévio | só <25% ia a discoteca >2x/M | só 16% cumpria todas as medidas a 100%

I - Ir ao evento (matiné das 16h às 23h em discoteca/clube parisiense)

C - Não ir ao evento

O 1º » IGUAL SARS-CoV-2 7 dias após evento - 1 em 529 vs 1 em 287 (na verdade, até percentualmente inferior...)

2º » Mais "outros* virus respiratórios" - 13% vs 8%, ARA 5%, RR 1.59 (IC 95% 1.04–2.61), p=.047

*sobretudo rinovírus/enterovírus

» Mais sintomas respiratórios - 59.5 vs 55.8 %, ARA 3.7%

Comentário: A prova. Aqui. De fronte. De que, querendo e com imaginação, podemos fazer ensaios controlados e aleatorizados sem gastar mundos e fundos. Verdade que é um ensaio com limitações, mas quais não o são...e antes um ensaio honesto e com limitações que o estudo observacional de pequena amostra, sem ajuste para variáveis ou emparelhamento ou até, pior, que um modelo. Ainda melhor teria sido pegar nisto e ter um feito um grande ensaio de clusters em vacinados e em vários eventos. Seria possível? Possível é sempre. Menos tempo no twitter e mais a pensar? Para enquadrar melhor, é importante reconhecer que a maioria teria completado vacinação nos 6 meses antecedentes e que a incidência naquela altura em Paris era baixa (o que se comprova em apenas 1 teste positivo no dia 0). O que é certo é que, apesar de muita resistência nesta altura, a imunidade realmente conta, e ainda bem. Mesmo que esta nos protega mais de doença grave como os ensaios nos mostraram, parece que, nos primeiros meses, também nos protege um pouco de transmissão. Ou então, um evento isolado é muito menos impactante do que muitos acham.

Conclusão: Ir a uma matiné domingueira já vacinado não aumentou risco de infecção SARS-CoV-2 em adultos jovens vacinados e sem factores de risco.


Meta-investigação & MBE

O resultado principal deste ensaio controlado e aleatorizado de 3 braços em que se comparou 3 formatos de apresentação de conclusões (numérico, textual ou numérico e textual) foi nulo. Ou seja, a forma não pareceu relevante para a interpretação de estudantes de fisioterapia. No entanto, apesar de estes conseguirem assimilar e entender resultados positivos, o mesmo não aconteceu para os negativos. Resolvi trazer este estudo por isto mesmo. É revelador de como somos treinados apenas para a "intervenção-positiva" e "não fazer nada é morrer". Neste caso foram estudantes de fisioterapia, mas podia muito bem serem de medicina ou até médicos formados e especialistas. Na verdade, talvez até serão os médicos que ficam mais enviesados para o "intervir" com o passador dos anos, mas não tenho dados para isto (seria importante estudar). Também não sei se será exclusivo dos profissionais de saúde ou espelho da própria humanidade, em que o ser humano é, por natureza, um ser que precisa de agir por reflexo, seja como seja, para sentir que está a interagir com o mundo (também engraçado estudar).


Oncologia

n=89, não-oculto, 26 centros: Países Baixos, Bélgica e Suíca, 2014-2021 (suspenso prematuramente p/ poucos doentes)

P - Linfoma Burkitt de novo + 18-75 anos + Sem envolvimento do SNC

I - R-CODOX-M / R-IVAC

C - DA-EPOCH-R

O 1º » IGUAL sobrevida livre-de-progressão em ITT - HR 1.42 (IC 95% 0·63–3·18; p=0·40)

2º » Igual mortalidade - 2 mortes (1 por infecção + 1 por progressão) vs 1 morte (1 por COVID-19)

» Mais descontinuação por toxicidade - 4 vs 0 doentes

» Mais infecção moderada/grave - 56 vs 34 %, ARA 22% / NNH 5

Comentário: Segundo o UpToDate, dos esquemas, o R-CODOX-M/R-IVAC seria o mais aconselhado e o DA-EPOCH-R reservado para doentes "menos fit" e com maior expectativa de não tolerarem o primeiro. No entanto, faltavam ensaios controlados e aleatorizados. Apesar deste ter sido suspenso precocemente por dificuldade em recrutar, achei relevante por ser o único. Como se vê, não é nada claro que o tratamento mais agressivo seja melhor (IC do HR de 0.63 a 3.18), embora seja óbvio que é muito mais tóxico. Curiosamente (e talvez coincidentemente), até com mais 1 morte.

Conclusão: No linfoma de Burkitt inicial e sem envolvimento do SNC, o DA-EPOCH-R parece ser equivalente e menos tóxico que o R-CODOX-M/R-IVAC. Pouco para tirar conclusões definitivas, mas é o melhor que temos.


 

NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES

Diagnóstico e Raciocínio Clínico

Consenso Português de Porfirias Agudas: Diagnóstico, Tratamento, Monitorização e Referenciação | AMP Resumo de consenso de como diagnosticar, abordar e tratar esta doença raríssima e difícil de apanhar.


Hematologia

Actualização da guideline da Association for the Advancement of Blood & Biotherapies (AABB) sobre transfusões de UCE. Usa a metodologia GRADE e baseia-se em revisões sistemáticas, pelo que elevada qualidade.

Principais recomendações:

  • Doentes hospitalizados e hemodinamicamente estáveis: UCE se Hb <7.0 g/dL (recomendação forte, evidência de qualidade moderada).

  • Alguns subgrupos de pacientes podem beneficiar de um limiar de transfusão ligeiramente mais elevado.

  • Considerar Hb<7.5g/dl se cirurgia cardíaca quando a concentração de hemoglobina for <7,5 g/dL

  • Considerar Hb<8g/dl se doença cardiovascular ou cirurgia ortopédica

  • Neoplasias: mantém-se limiar Hb<7g/dl (recomendação condicional, evidência de baixa qualidade).

  • Falta de prova científica para recomendações de restritivo ou liberal no EAM.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Muito bom! Uma multitutti taskforce de sociedades americanas - doenças infecciosas, emergencistas, pediatras, hospitalistas, farmacêuticos e epidemiologistas - sobre as bundles da sépsis (SEP-1) desenhadas pela Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) como alvo de métricas a seguir. Concluindo, as bundles não servem.

Porquê? Resumo para quem não está a par do tema:

⭕️ A sua melhoria não melhorou os desfechos dos doentes nos vários estudos

⭕️ Estudos com suposta associação de menor mortalidade são observacionais, enviesados e enganadores.

⭕️ Regra de "antibiótico em 1-3 horas" leva ao uso desnecessário de antibióticos.

⭕️ Não há dados de boa qualidade para regras como “bólus de 30ml/kg” ou “repetição de lactato”.

⭕️ Foco excessivo nestas desvia a atenção de medidas mais eficazes.

Depois fazem uma proposta de outras métricas. Quanto a isso já não me pronuncio, pois não se tamb~em haverá muita certeza de que sejam as certas. Mas, pelo menos as que conhecemos estão enviesadas.


Actualização da guideline da IDSA, sem grande novidade. Reforça-se a ausência de indicação para tratamento tópico, antibótico ou não, e ausência de indicação para oxigénio hiperbárico.


 

ESTUDOS OBSERVACIONAIS

PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=247 de 410, subanálise de ECA (b-lactâmico na celulite por 7-10 dias, BMJ 2017), 20 hospitais em Inglaterra, FU 1A

Nos doentes com celulite tratada (com beta-lactâmico por 7 a 10 dias), por quanto tempo se mantêm os sintomas? Estes autores britânicos tentaram responder, pegando num subgrupo de doentes que manteve dados de seguiento após 1 ano de um ECA previamente publicado. Desses mais de metade doentes, observou-se melhoria dos sinais inflamatórios e edema para ~50% no dia 10, mas não resolução...e a maioria mantinha desconforto do membro no dia 10. No entanto, resolução da elevação da PCR na esmagadora maioria dos doentes. Não temos uma resposta total, mas parece dizer-nos que, já depois de infecção tratada, alguns sinais inflamatórios e/ou de disfunção linfática podem permanecer e durar. Lembro que elevação do membro poderá ser a chave, e um ECA recente (NEJM 2020) provou que pode mesmo prevenir celulites futuras.


n=123 (de 193k idas ao SU), coorte de hospital terciário em Sevilha, emparalhemanto de 2 coortes, 2020-2021

Excelente ideia. Numa coorte de doentes que foram à urgência de um hospital terciário em Sevilha, foram seleccionados os doentes com bacteriémia oculta = doentes que tiveram alta e depois acabaram por ter isolamento mais tarde de microorganismo em hemoculturas. Depois, tiveram a ideia de os emparelhar com doentes sem hemocultura com síndrome febril que também tiveram alta, emparelhando-os pela cronologia e idade. De seguida, e depois de terem definido critérios de tratamento em ambulatório possível (em baixo), verificaram que 84% dos com bacteriémia oculta poderam completar o tratamento em ambulatório e apenas 4% necessitaram de ida ao hospital durante o período de tratamento. Sem mortes nos primeiros 14 dias e mortalidade 1.9% aos 90 dias. Comparando as duas coortes, não se verificou diferença para o desfecho primário "idas ao SU não-planeadas depois da 1ª ida" (4.9 vs 3.9 %, p=.73) ou para o secundário "mortalidade total aos 90 dias" (1.9 vs 8.7 %, p=.058).


n=434, coorte emparelhada e regressão multivariável, 2 centros de hematologia na China, 2014-2023

Nos doentes com neutropenia febril e bacteriémia a pseudomonas aeruginosa, um curso de tratamento curto de 7-11 dias foi equivalente (associação) a um longo de 12-21 dias, não só no que toca a recorrência a 30 dias e febre, como também em febre recorrente a 7 dias ou infecção recorrente a 90 dias. Bom saber, mas um ECA serviria melhor.


Nefrologia

n=404 (de 406), subanálise do ECA PROTECT (36 semanas), follow-up às 110 semanas, 2018-2021

Já depois do término do ensaio e da suspensão da ocultação, seguimento a 2 anos em que se mantém a ligeira superioridade do sparsentan (antagonista duplo da endotelina), com menos proteinúria e declínio no DFGe, com sinal para os mesmos eventos adversos. Temos sinal e com prova, mas falta benefício clínico mais palpável, ensaio maior e mais certeza quanto à segurança, que é sempre uma preocupação com antagonistas da endotelina.


Neurologia

Não é que isto espante, mas sempre bom sabermos estes números: Nos doentes com AVC, risco de MACE em 5 anos de 20% se doente com etiologia aterosclerótica, 17% se doença cardíaca, 11% se causa lacunar e 4% se criptogénica.



 

OPINIÃO

PERSPECTIVA

Cirurgia, Ortopedia & MFR

Dá muito que pensar. Sempre tive dúvidas neste tema: fazer ou não fazer um tratamento que dura 5 anos e pode ter efeitos adversos mesmo muito difíceis de abordar? Leiam.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Tratamento de COVID-19...como é óbvio, a eficácia, magnitude e relação eficácia/segurança não é a mesma numa população pós-infecção/vacinas. Temos de ter esta noção bem assimilada.


Oncologia

Bom resumo da prova existente e reflexão crítica sobre a radioterapia nas neoplasias gastrointestinais. Resumidamente, parece que a radioterapia, em parte por menos interesse e apoio comercial para estudos, tem muito menos ensaios controlados e aleatorizados que a terapia sistémica. Falando dos ECAs em sim, por um lado, usam muito mais desfecho de sobrevida geral que os da sistémica, e pelo mesmo motivo tem muito menos ECAs positivos - apenas 1 com aumento de SG (RT como adjuvante de sorafenib no carcinoma hepatocelular irressecável). Por outro, poder-se-ia estudar mais e de melhor foma o desfecho de qualidade de vida.


 

FOAMed


Diagnóstico e Raciocínio Clínico

Ensaio clínico e aleatorizado! Sim, também pode ser usado para estudar diagnóstico. Neste caso, provou que a IA é superior a diagnóstico de "novatos" mas ainda igual ou inferior a "especialistas". Se é uma derrota para a IA? Para mim, não. É a prova de que esta tem um papel, mas que também não nos trará a (falsamente?) apregoada salvação.


Doente crítico/urgente

Ler!


 

ABA - Aumento de Benefício Absoluto | ARA - Aumento de Risco Absoluto | EBM - Evidence-based medicine | ECA - Ensaio controlado e aleatorizado | ITT - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RR - Redução Relativa | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática

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