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Junho de 2023 - #2 Dúvidas estatisticoexistenciais

Atualizado: 11 de jun. de 2023

No substack: esFOAMeados


TABELA DE CONTEÚDOS


 

SINOPSE


🍰 NATA

- ICFEp --> Sacubitril/valsartan diminui discretamente NTpBNP mas não convence no resto (pelo menos comparado c/ valsartan)

- Objectivo de Cuidados --> Sistema de alerta electrónico aumentou registo de OdC

- Mastocitose sistémica indolente --> Avapritinib (mutKITD816V) melhorou sintomas

- AVC isquémico + FA --> NOAC precoce parece melhor (mas método inovador estatístico)

- DOAC e cancro --> Menos TVP recorrente...mas mais mortalidade?

- Depressão major refractária --> Cetamina não-inferior a terapia electroconvulsiva


🧾RECEITA

- Contraste e nefropatia


🧐 Observações

- Revisões sistemáticas: TEP isolado vs TEP + TVP | Açúcar a mais

- Primários: Tratamento de HT hospitalar | Nova def. de EOT na 1ª-passagem | Familiaridade entre enfermeiros | Tratamento subóptimo de progressão de doença oncológica em ECAs


Opiniões

- Perspectiva: Imunidade de grupo | Variáveis de substuição | Experts e twitter | Vacina-VSR e grávidas

- Notícias: NovoNordisk: semaglutido PO (50mg) | OMS: açúcares artificais | Estimulação transcraniana e função cognitiva


🌎FOAMed

- ARDS e Pai Natal | Abordagem da cirrose no doente internado | Farmacocinética centrada no doente | Resolução radioloógica da pneumonia | "PanCT" no pós-RCP

 

ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

n=466, duplamente-oculto, 96 centros nos EUA e Canadá, 2022

P - ICFEp (>40%) exacerbada nos últ. 30 dias

I - Sacubitril/valsartan titulado até 97/103mg bid

C - Valsartan titulado até 160mg bid

O 1º » Mais redução-média-atempada de NTpBNP em 4-8S - ratio of change 0.85 (0.73-0.999), P=0.049

2º » Igual/maior MCV, internamentos por IC, SU por IC e alt. NTpBNP - 36.9 vs 31 %, win ratio 1.19 (0.93-1.52), p=0.16

» Mais hipotensão sintomática - 24 vs 15.5 %, OR 1.73 (1.09-2.76)

» Igual MAKE modificado - RR 0.62 (0.25-1.56) | Menos agravamento da função renal - 21.5 vs 30.9 %

Comentário: Este ensaio já foi largamente discutido no twitter e no TWIC por pessoas/médicos bem mais informados e inteligentes, pelo que não acrescentarei grande coisa. No entanto, reforço que acho bastante incrédulo o facto deste ensaio ter sequer sido pensado quanto mais aprovado por comissões de ética. Um fármaco que até já aprovado na ICFEp pela FDA apesar de baseado num único ensaio negativo e polémica, agora volta à carga com um novo ECA não muito grande e com NTpBNP como desfecho primário. Apenas focando esse desfecho, supostamente, foi positivo...

Mas vejamos os valores absolutos: 975pg/ml vs 1075pg/ml. Para qualquer médico que lida com IC e NTpBNP, desde quando é que esta diferença é relevante?? O resumo é incrivelmente parcial e não fala desta particularidade muito relevante. Indo mais longe e comentando os desfechos orientados ao doente: no mínimo iguais e, no máximo, piores. Quantos doentes a fazer sacubitril/valsartan não vemos "visitar" o hospital por hipotensão? Agora, vou introduzir um pouco de viés e contar um caso de há poucos dias: doente com ICFEr em que se anda a tentar titular à bruta o sac/val e em que até se parou iSGLT2 e furosemida para o efeito, vem à urgência com IC descompensada e hipotenso, provavelmente por uma combinação de má escolha de descontinuação terapêutica e infecção respiratória. E não é de longe o único caso que já vi de doentes muito hipotensos em que se insiste no sac/val. Enfim, acho que este fármaco devia ser um caso de estudo de marketing farmacológico. Apenas com 1 ECA positivo - o PARADIGM (e com críticas metodológicas, diga-se de passagem) - e vários negativos (este, para mim, é mais um negativo), entrou com muita força no mercado e nas listas de medicação. Não queria comentar muito, mas acabei por fazê-lo. E há mais a dizer.

Conclusão: Sacubitril/valsartan vs valsartan na ICFEp recentemente exacerbada mal diminuiu o NTpBNP, não melhorou o desfecho composto clínico (quase piorou) e aumentou a hipotensão sintomática com um NNH de 12.


Geral, Geriatria & Paliativos

n=2.512, não-oculto (apenas investigador), pragmático, 3 centros dos EUA, 2020-2021

P - Adultos hospitalizados gravemente doentes (>80A ou >55A c/ doença aguda ou crónica grave) | Médico clínico do doente

I - Alerta no sistema electrónico sobre presença/ausência de Objectivo de Cuidados

C - Habitual

O 1º » MAIS doentes com registo electrónico de Objectivo de Cuidados - 34.5 vs 30.4 %, +4.1%, NNA 24

*NNA = Número necessário para Alertar

2º » Maior eficácia em etnias minoritárias | Igual eficácia consoante idade, sexo, demência e centro

Comentário: Confesso que inicialmente não valorizei muito este ensaio. Mas, entretanto, o John Mandrola comentou-o na sua rúbrica semanal "Study of the week" de que falo em baixo. E como tudo o que JM diz, concordemos ou não, é para ser levado a sério (e embora goste de achar que sou muito independente e racional e tal, confesso que acabo por concordar com quase tudo o que ele escreve). Ele realmente tem um ponto. Este sistema simplissíssimo e sem malefício óbvio (o único potencial malefício que encontro é eventual gasto de dinheiro, recursos e tempo que poderia ser alocado a outra coisa mais necessária, mas isso nem sequer foi/está estudado e comprovado) levou a um aumento de 4% de registo de objectivo de cuidados, o que se traduz num número necessário para alerta de 24 (esta é nova ham? ah pois é, sempre a surpreender........). A grande limitação conclusiva, é que este número pode não querer dizer nada para o doente, pois não fazemos a ideia se os médicos vão ligar a isto (motivo pelo qual não me impressionou no início). No entanto, dando mais um pouco de reflexão, nem que isto resulte em apenas 1 melhor discussão de objectivo de cuidados e intervenções dirigidas a esse objectivo, já será uma vitória não? Os objectivos de cuidados são das mais importantes e negligenciadas tarefas e decisões entre o médico, doente e família. Até mais que mortalidade, talvez. O nosso trabalho médico perde significado quando deixamos de cumprir os objectivos dos doentes, mesmo que achemos que não, que nós é que sabemos o que é melhor porque somos médicos e doutorados e usamos um colar com transmissão acústica ao pescoço. Não. Nós podemos ser os melhores a saber como chegar a um determinado objectivo (e mesmo aí, discutível e dependente do caso, doente e médico), mas quem determina o seu próprio objectivo não somos nós. Em última instância, a relevância do ECA e pôr-nos a falar de OdC!

Conclusão: Alerta electrónico sobre presença/ausência de objectivo de cuidados de doentes gravemente doentes resultou em mais 4% de doentes com esse registo num sistema de saúde estaduniense.


Imuno-mediadas

n=212, quadruplamente-oculto, PARTE 2 (depois de dose seleccionada da PARTE 1), 42 centros em 13 países, 20-22

P - Mastocitose sistémica indolente c/ Mut KITD816V confirmada em biópsia da MO + Sintomas moderados/graves (TSS>27)

I - Avapritinib 25mg qd + "Melhor cuidado habitual"

C - Placebo + "Melhor cuidado habitual"

O 1º » MAIOR redução de sintomas (total symptom score, 0 a 110) aos 6 meses » -15.6 vs -9.2 na TSS

2º » Maior redução de sintomas para <»50% aos 6 meses - 25 vs 10 %

» Melhor qualidade de vida - RRA~20% no SF-12 e EQ-VAS

» Mais descontinuação e menos aumento de "melhor cuidado habitual"» +11% e -3%, respectivamente

» Maior redução de triptase para <=50% aos 6 meses - 56 vs 0 %

» Maior redução de KITD816V sérica para <=50% aos 6 meses - 68 vs 6 %

» Maior redução de mastócitos na MO para <=50% aos 6 meses - 53 vs 23 %

» Iguais EAs, tanto ligeiros como graves

Comentário: Não faço ideia o quão frequente será este subtipo de mastocitose sistémica, mas os autores dizem que é o mais frequente subtipo de mastocitose sistémica. Pelo nome, não será a doença mais grave do mundo...mas confesso que não sei nada da mesma além do artigo e de uma pesquisa rápida. A melhoria de sintomas não é estrondosa (como habitual neste tipo de doenças e tratamentos), mas existe e sem mais efeitos adversos. Grande limitação de não divulgarem na tabela dos factores basais a medicação prévia/actual. Por último, ficará sempre a dúvida se a pequena redução de sintomas vale a pena o esperado elevado custo do fármaco (mab e 1º nesta via).

Conclusão: Avaparitinib melhorou ligeiramente os sintomas da mastocitose sistémica indolente, actuando na mutação KITD186V e melhorando outros desfechos secundários sem aumento de efeitos adversos.


Neurologia

P - AVCi + FA + ind. p/ NOAC

I - NOAC precoce - AVC minor/moderado nas 1as 48h | AVC major no dia 6 + 1

C - NOAC tardio (standard "3-6-12") - AVC minor no dia 3 + 1 | AVC moderado no dia 6 + 1 | AVC major no dia 12 + 2

O 1º » IGUAL/MENOS AVCi recorr., embolia, HEC major, HIC sint. ou morte vasc. a 30d - 2.9 vs 4.1%, RD -1.2 (-2.8 a 0.5)

2º » Menos AVCi recorrente - 1.4 vs 2.5 %, (OR 0.57, 0.29 a 1.07) aos 30d e 1.9 vs 3.1 % (OR 0.6, 0.33 a 1.06) aos 90d

» Igual HIC sintomática - 0.2 % aos 90d em ambos

» Idade média ~ 77 anos | CHADVASC ~ 5 | Trombectomia/tPA em 60%

Comentário: Nunca comentarei tão bem e claramente como o John Mandrola, mas isto foi metodologicamente inovador. Então? Se repararem, o valor p encontra-se ausente da habitual tabela de resultados. Porquê? Foi tomada a decisão deliberada e pre-especificada de não se fazer análise estatística para superioridade ou não-inferioridade, sendo dados dois argumentos para isso: i) dados prévios de baixa-qualidade para obter uma margem de não-inferioridade (ou seja, não inventaram uma marga como muitos fazem) e ii) reduzida taxa de eventos (o que levaria a um número necessário para aleatorizar muito elevado, e reparem que não estamos propriamente a falar dum ECA pequeno). Rematam dizendo que isto não oblivia uma interpretação rigorosa dos dados e aplicação à utilidade clínica e terminam concluindo que devemos evitar tomar decisões de ACO no AVCi com base em critérios dicotómicos fechados. Não sei quanto a vós, mas eu cá tou com o JM: revolucionário, mesmo. Comentando os resultados em si, realmente, apesar de mal ter passado a barreira estatística, parece-me que os desfechos são no mínimo iguais e no máximo melhores com início precoce de ACO. Em última instância, será sempre uma decisão caso a caso.

Conclusão: ACO precoce no AVC isquémico com tendência numérica para redução de desfecho composto do qual AVC isquémico recorrente parece o principal diminuído, sem aumentar hemorragia intracraniana sintomática.


Oncologia

n=638 (de 671), NIT não-oculto, multicêntrico em 67 centros dos EUA, 2016-2020

P - Neoplasia sólida/hematológica + TVP clínico ou imagiológico

I - DOAC

C - HBPM / Fondaparinux

O 1º » NÃO-INFERIOR TVP recorrente - 6.1 vs 8.8 %, −2.7% / -6.8 a 1.4 % (< +2.5%)

2º » Desfechos secundários não-estatisticamente significativos...mas

»» Tendência para mais mortalidade total - 21.5 vs 18.4 %, +3.1% / -3.1 a +9.3 % (< -3%)

»» Tendência para menos hemorragia major e mais hemorragia não-major clinicamente significativa

»» Tendência para menos EAs/EAs graves

Margem de NI: O 1º = 3% | O 2º = 2.5%

Comentário: Andei às voltas com este ensaio, confesso. Andei e ando. Não-inferior e quase superior para prevenir TEP recorrente...mas...pelo que percebi, a maior mortalidade encontrada só não foi considerada conclusiva porque o limite inferior do intertavalo de confiança ultrapassou a margem em -0.1%. Bolas, okay que, por definição, isto é considerado não-inferior. No entanto, é uma inconclusão ali mesmo à rasca (será da geração?). Ainda para mais quando a estimativa de efeito aponta para um ARA de 3.1%, o que se traduz num número necessário para matar de 32 (!), qual James Bond. Depois, o facto de ser um ensaio não-oculto não ajuda nada. Também não ajuda não sabermos quais os DOACs e HBPM utilizados. Por último, debate se PPA ou ITT são as mais indicadas num ensaio de não-inferioridade (talvez devam ser ambas apresentadas, para dar lugar a uma interpretação posterior). Enfim, acho que me fico por uma não-não interpretação não-inconclusiva, para demonstrar o nó mental que isto me causou.

Conclusão: DOAC não-inferior a HBPM para prevenção de TVP recorrente em doentes oncológicos, mas sinal (muito) preocupante de aumento de mortalidade.


ORL

Ensaio pequeno (~100 doentes) e de comparação directa sem placebo chegou à conclusão de que estimulação bisensorial (auditiva e somatosensorial) parece ser melhor que apenas auditiva. Ensaio muito pequeno, mas sempre bom espreitar. Ter acufenos não deve ser nada bom, o Van Gogh que o pinte.


Psiquiatria

n=403, NIT (margem de 10%), não-oculto, 5 centros dos EUA (estados diferentes), 2017-2022

P - Depressão Major Resistente - PDM segundo DSM-V + Sintomas depressivas sem psicose, mania ou disf. cognitiva + 21A-75A + =>2 AD prévios

I - Cetamina EV 0.5mg/kg durante 40min 2x/semana

C - Terapia electroconvulsiva 3x/semana

O 1º » Não-inferior/melhor resposta ao tratamento às 3 semanas - 55.4 vs 41.2 %, -14.2% (3.9 a 24.2), p<0.001

2º » Melhor memória, Igual qualidade de vida às 3 semanas

» Menos EAs musculoesqueléticos vs Mais dissociação

Comentário: Não me parece nada mau. Além de ser não-inferior, a cetamina parece até superior à TEC (mas como é um ensaio de não-inferioridade, temos de ter cuidado com estas inferências não rigorosas). Peca por ser não-oculto num ensaio cujo desfecho primário é totalmente subjectivo (uma escala de melhoria de depressão). Existem outros defeitos metodológicos, como inclusão de doentes com sintomas depressivos não tão graves (e não os doentes habitualmente candidatos a TEC) e maior taxa de abandono no braço da TEC. Em termos de resultados, teve a única vantagem de causar mais dissociação, mas como só consegui ler o resumo não consegui comparar as magnitudes. Surgem-me algumas dúvidas com a dose de 0.5mg/kg que foi usada, que não me parece nada baixa (confesso, não sou especialista no fármaco nem nunca sequer o prescrevi individualmente, apenas leio coisas e tenho visto a sua utilização, sobretudo no Canadá, país onde estou actualmente, mas esta dose é já uma dose de dissociação, pelo fico curioso como será a cetamina 0.1-0.3mg/kg na depressão, dose usada na analgesia). Posto isto, parece-me abrir a porta a um medicamenteo interessante, quando utilizado judiciosamente. Finalmente, não esquecer que é um motivo de debate nos países mais anglo-saxónicos onde é utilizada como droga recreactiva.

Conclusão: Cetamina endovenosa foi não-inferior (e possivelmente superior) à terapia electroconvulsiva no tratamento de depressão major sem psciose, mania ou disf. cognitiva refrectária a, pelo menos, 2 anti-depressivos.


NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES

Técnicas, POCUS, Exames & Outros

Mais uma norma/recomendação sobre o tema, depois dos EUA e Canadá. Desta feita, vinda do Reino-Unido, nomeadamente de uma declaração conjunta do colégio das especialidades de emergência médica e imagiologia, a grande conclusão é: se precisas mesmo urgentemente do TC com contraste, pede-o em qualquer ocasião, independentemente do DFGe, diabetes ou uso de metformina e não uses profilaxia com fluidos. Desafiador e recomendação ainda mais forte que a dos outros países.



ESTUDOS OBSERVACIONAIS

REVISÕES SISTEMÁTICAS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)

Cardiovascular

50 estudos, n=435.768

Tentativa útil de comparar TEP isolado com TEP + TVP. TEP isolado em 30% dos casos, menos associado a hipercoagulabilidade genética (factor V de Leiden e mut. G20210A protrombina) e TEV recorrente, mas mais associado a sexo feminino, cirurgia recente, FRV e trombose arterial. Útil para estratificação e fenotipagem mental!


Geral, Geriatria & Paliativos

73 meta-análises, n=8.601, PubMed / Embase / Web of Science / Cochrane Database of Systematic Reviews

Nada que surpreenda, mas açúcar a mais é...mau. Até fruta a mais é mau, Nunca é demais estudar e recordar.


PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS

Cardiovascular

n=66.140, estudo retrospectivo de base de dados dos EUA (VHA), 2015-2017

Não vou comentar muito pois tem sido um tema de estudo recente relativamente frequente, mas, resumindo, mais um estudo observacional a encontrar associação de malefício entre tratamento intensivo de hipertensão intra-hospitalar e desfechos clínicos. Aplicando o mesmo filtro medica e epidemiologicamente conservador, tenho que dizer que não nos podemos esquecer que é um estudo observacional e não um ECA. Os doentes a quem foi feito este tratamento intensivo (introdução de medicação que não faziam antes) nas primeiras 48 horas (20%) foram certamente doentes seleccionados e não aleatorizados, o que origina diferenças entre características basais. Aém das diferenças dos vários tratamentos e regimes não pré-seleccionados. A minha grande conclusão é que convém ser conservador/cauteloso no tratamento da hipertensão intra-hospitalar, sobretudo muito cuidado em iniciar novos tratamentos e em interpretar a PA dos doentes estática e não dinâmicamente.


Doente crítico/urgente

n=1863, re-análise dos BOUGIE e PREPARE II

Tentativa de tornar a definição de "entubação bem-sucedida na 1ª passagem" mais restrita para "sucesso após apenas uma laringoscopia e uma passagem do tubo". Essa definição foi aplicada numa re-análise a 2 ECAs recentes e a % de sucesso geral diminuiu 4%. Eu não tenho grande opinião, mas um dos autores do JF concorda.


n=43.479, coorte retrospectiva, 8 UCI de centros académicos de França, 2011-2016

Interessante. Pode parecer mais ou menos intuitivo que familiaridade entre enfermeiros resulte em melhores desfechos...mas e que tal estudá-lo? Mais, e como será a associação com mortalidade? Esta familiaridade foi definida como o número médio em que enfermeiros trabalharam juntos e "elevada familiaridade" foi definida como ">50 turnos". Nesta coorte não tremendamente doente com mortalidade total de 15% e estadia média em UCI de 6 dias, pareceu haver uma ténue associação entre menor mortalidade e aumento de familiaridade entre enfermeiros. Como se costuma dizer, os melhores estudos observacionais são os que confirmam os nossos viéses. Neste caso, fico enviesadamente satisfeito com a confirmação da minha inclinação para que familiaridade no trabalho é uma coisa boa.


Oncologia

n=275 ensaios em 6 jornais / 77 ensaios registados na FDA, estudo transversal, 2018-2020

Este estudo muito relevante teve a ideia de estudar os dados dos pós-progressão de doença de doentes de ECAs na oncologia, pois existem sérias limitações metodológicas em vários ensaios nesta área por tratamento subóptimo altamente limitativo dos resultados e éticamente discutível (para não usar mais hipérbole e outros adjectivos). Não surpreendente, esses dados estão disponíveis em menos de metade dos casos, até nos da FDA. Os autores encontraram tratamento para doença em progressão subóptimo em 55% e 75% (!!) dos ensaios de jornais e FDA, respectivamente. Dos ensaios com desfecho de sobrevida geral positivo, tratamento subóptimo em 69 e 77% (!!!) dos casos. No geral, tratamento apropriado em apenas 16% e 12% (!!!!) dos casos. O que somos capazes de fazer "em nome da ciência" surpreende-me, meus amigos.



OPINIÃO

PERSPECTIVA

Geral, Geriatria & Paliativos

Algumas variáveis de substuição até nem são descabidas, desde que as interpretemos no seu lugar que e com cautela.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Excelente reflexão sobre imunidade de grupo co-autorada pelo bioeticista australiano Euzebiusz Jamrozik.


O estudo original aqui mencionado dá vontade de rir, mas parece-me pertinente trazê-lo, desde que seja considerado estudo de opinião. Não sei se concordo com a auto-categorização como "estudo observacional", pois a categorização dos tweets como pertinentes ou não partiu da classificação subjectiva de 2 dos 3 autores. Como conheço o seu trabalho e genericamente concordo, talvez sejam categorizações com as quais eu concordaria, mas não me parece rigoroso o suficiente para a definição "tweet pertinente". No entanto, fica a informação opinativa que twitter, experts e pertinência, na granda maioria dos casos (82%), não combina.


Mesmo depois de todo a controvérsia e dúvidas de segurança, a FDA aprovou a vacina anti-VSR nas grávidas.


NOTÍCIAS

tabela de conteúdos ↟

Endocrinologia

Nova norma da OMS contra açúcares artificiais para perda de peso. Têm risco teórico de DM2 e outros.


A NovoNordisk anunciou os resultados do ECA do semaglutido 50mg oral, com perda de peso na mesma magnitude (15%) do semaglutido 2.4mg SC. Sendo verdade, mais uma peça neste grande puzzle dos aGLP1 na obesidade.


Neurologia

Estimulação transcraniana com corrente alternada (seja lá o que isso seja, desculpem a ignorância...) associada a uma melhoria da função cognitiva segundo meta-análise de estudos observacionais. Imagino que haja muito viés à mistura, mas não li a revisão nem os estudos primários. Trouxe porque é uma novidade para mim, estarei de olho semi-aberto.


FOAMed

Doente crítico/urgente

Preparem-se que vêm aí bomba. Deixo-vos com a primeira frase:

« My dear pulmonologists, I have some bad news. Santa Claus isn't real. Neither is “ARDS.” »


Gastroenterologia & Hepatologia

Nada de novo para muitos, mas bom, rápido e gráficamente intuitivo para relembrar conceitos. Nem todos são lineares, como albumina na prevenção de disfunção circulatória associada a paracentese (prova não muito convincente) e escolha entre noradrenalina, midodrina/octeótrido e terlipressina no SHR (prova não muito convincente para não se preferir o mais simples e barato, a NA), mas estão de acordo com a média das normas e práticas.


Geral, Geriatria & Paliativos

Farmacocinética centrada no doente! Como não gostar.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Porque é que melhoria radiológica da pneumonia dura semanas? Muito engraçado.


Técnicas, POCUS, Exames & Outros

"PanCT" após ROSC? O estudo vai te dizer que sim, a malta do Rebel EM vai te dizer que não. Leiam.


 

ARA - Aumento de Risco Absoluto | EBM - Evidence-based medicine | ECA - Ensaio controlado e aleatorizado | ITT - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RR - Redução Relativa | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática

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