Junho 26 - #3 Fosfomicina: nem preto nem branco
- esFOAMeados Portugal
- 6 de jul.
- 12 min de leitura
No substack: esFOAMeados No patreon: esFOAMeados Em podcast: Hipótese Nula
TABELA DE CONTEÚDOS
SINOPSE
🎂 Nata da nata
- SCA --> No pósICP, anti-agregação dupla 1-3 meses igual ou melhor que 6-12 meses (JAMA Cardiology)
- Demência --> Anticorpos monoclonais anti-amilóide sem benefício e c/ malefício (Cochrane)
🍰 Nata
- ITUnc --> Na cistite não-complicada na mulher, nitrofurantoína melhor que fosfomicina (SCOUT, Lancet)
- ITUc --> Na ITU complicada, fosfomicina depois de 3-7d de Abt EV foi possível! (CID)
- Esclerose Múltipla --> Rituximab NI a Ocrelizumab na RM...mas mais infecções (OVERLORD-MS, NEJM)
🧾Receita
- Mastite lactacional (JAMA Surgery)
🧐 Observações
- Primários: Adrenalomas (AMR)
☝ Opiniões
- Revisão narrativa: Heparina: HNF vs HBPM (JHM)
- Notícias: PMOS substituiu PCOS (JAMA)
🌎FOAMed
SII e Antidepressivos ; HTA e Técnica de Medição (TFP) | LLM generalista vs específico (ISBE - NatMed) ; Eco vs RM na Coifa dos rotadores (ISBE - IJBT) | Hiperaldosteronismo 1º (Curbsiders) | D. IgG4 e Obexelimab (EBRJ) | Nefropatia Membranosa e Obinutuzumab ; Poliximina e Sépsis (NephJC)
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REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs
Cardiovascular
14 ECA; n=11.398; RS, DAPT abreviada (1–3 meses) vs DAPT padrão (6–12 meses).
P — Doentes com alto risco hemorrágico (HBR) submetidos a ICP, sem indicação para ACO
I — Antiagregação dupla (DAPT) abreviada (1–3 meses).
C — DAPT padrão (≥6 meses).
O » Menos hemorragia major/clinicamente relevante: RR 0,71 para MCRB e RR 0,76 para hemorragia major
» Semelhante MACE entre estratégias abreviada e padrão: RR 0,97, sem diferença nos componentes individuais
» Sinal numérico para pior MACE em 1 vs 3 meses (1 ECA)
Comentário: A leitura da RS é bastante coerente com a fisiopatologia e com a prática clínica: em HBR, encurtar DAPT reduz hemorragia e não parece ser à custa de preço isquémico claro quando falamos de 3 meses. O dado mais nebuloso é o de 1 mês vs 3 meses: aí o sinal vai mais para 3 meses, mas isso assenta num único ensaio e em que a escolha do iP2Y12 ficou à descrição do clínico. O ponto importante é que a RS está a responder à pergunta “quanto tempo de DAPT?”, não à pergunta “qual P2Y12 é o melhor?”. Por exemplo, no ECA HOST-BR, a aleatorização foi mesmo para duração da DAPT e não para um P2Y12 específico.
Conclusão: No pósICP com elevado risco hemorrágico, 1-3 meses melhor que 6-12 meses
Neurologia
17 ECA; n=20.342; revisão sistemática Cochrane + meta-análise
P — Défice cognitivo ligeiro ou demência ligeira por doença de Alzheimer
I — Anticorpos monoclonais anti-amiloide beta (aducanumab, bapineuzumab, crenezumab, donanemab, gantenerumab, lecanemab, solanezumab)
C — Placebo
O » Pouco / Nenhum efeito na cognição aos 18 meses - ADAS-Cog (SMD −0,11)
» Pouco / Nenhum efeito Gravidade da demência - CDR-SB (SMD −0,12)
» Pouco / Nenhum efeito Função - ADCS-ADL (SMD 0,09)
» Mais “ARIA-E” (anomalias relacionadas c/ amilóide): +107/1000 | Mais ARIA-E sintomática: +29/1000
» Sem aumento claro de EAs graves ou mortalidade aos 18 meses
» Todos os estudos financiados pela indústria
Comentário: Este é o tipo de revisão que faz aquilo que a discussão pública sobre anti-amiloide raramente faz: separar “mexer no biomarcador” de “melhorar a vida do doente”. Aqui, a remoção de amiloide não se traduziu em benefício clinicamente relevante. No máximo, há sinais pequenos em escalas funcionais, enquanto a cognição e a gravidade global praticamente não mexem. Em contrapartida, a ARIA não é detalhe estatístico nem ruído radiológico: aumenta, e aumenta de forma consistente. Soma-se a isto o risco de unblinding funcional, a inconsistência no reporting e o facto de todos os ensaios serem da indústria, e o quadro fica ainda menos risonho para os fármacos.
Conclusão: Em DCL / Demência ligeira por Alzheimer, anticorpos anti-amiloide sem benefício e aumentam ARIA.
ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
n=768 / 720 análise primária, pragmático, multicêntrico, aberto, cuidados primários espanhóis, 2022–2024
P — Mulheres ≥18 anos com sintomas de UTI baixa e dipstick positivo para nitritos ou esterase leucocitária.
I — Fosfomicina 3 g dose única.
C — Fosfomicina 3 g em 2 doses, nitrofurantoína 100 mg tid por 5 dias, ou pivmecilinam 400 mg tid por 3 dias.
O 1º » MENOR Resolução clínica ao dia 7: 59% vs 74% nitrofurantoina / 70% pivmecilinam e 67% fosfomicina 2 doses
» Dif.: +15,5% nitrofurantoína, +10,9% pivmecilinam e +8,5% 2 doses de fosfomicina.
» Só a comparação com nitrofurantoína atingiu significância estatística.
2º » Semelhantes eventos adversos: ligeiros e autolimitados, maioritariamente gastrointestinais.
Comentário: Este estudo é mais útil do que revolucionário, mas é mesmo o tipo de ensaio que vale a pena quando as guidelines se acomodam demasiado depressa. Aqui, a hipótese simpática para a dose única de fosfomicina não aguentou bem o teste: ficou sistematicamente atrás da nitrofurantoína e, em termos práticos, também atrás do pivmecilinam. Isso não prova que a fosfomicina seja “má”; prova que, neste cenário, a dose única é provavelmente uma opção menos eficaz do que a alternativa curta mais antiga e mais banal. O ponto metodológico importante é que este foi um estudo pragmático e aberto em cuidados primários, com um critério clínico de resolução de sintomas. Isso aproxima-o da vida real, mas também traz a clássica sopa de sempre: alguma misclassificação diagnóstica, heterogeneidade de verdadeiros agentes etiológicos e desfechos muito dependentes de perceção de sintomas. Ainda assim, o sinal é coerente com ensaios prévios e com a experiência diária de muitos clínicos: fosfomicina em dose única parece funcionar pior do que nitrofurantoina. Convém também não exagerar o entusiasmo com o pivmecilinam. O estudo não o tornou “vencedor” claro; apenas o colocou num patamar intermédio, acima da fosfomicina dose única, mas sem um corte estatístico tão robusto como o da nitrofurantoína. Portanto, a mensagem mais sólida é estreita e útil: se tens à escolha nitrofurantoína e fosfomicina dose única para cistite não complicada em mulher, este ensaio empurra-te para a nitrofurantoína.
Conclusão: Na UTI baixa não complicada em mulheres, a nitrofurantoína foi mais eficaz do que a fosfomicina em dose única (e até duas doses).
n=299 (344 rastreados), aberto, não-inferioridade, 4 hospitais terciários na Coreia do Sul, 22–25
P —ITUc por Enterobacterales prod. de ESBL em melhoria após 3–7 dias de abt EV
I — Descalonamento para fosfomicina oral 3g qd
C — Continuação de carbapenem EV ou β-lactâmico/inibidor de β-lactamase EV
O 1º » NÃO-INFERIOR Cura clínica: 92.8% vs 95.2%; dif. absoluta -2.47% (< margem 15%)
O 2º » Igual Cura microbiológica: urina 98% vs 96.6% | sangue 97.3% vs 97.5%.
» Iguais Segurança e Cura aos 30 dias
» Menos internamentos: -2 dias (quanto vs quanto?)
Comentário: Parabéns! Um ensaio muito relevante e com boas respostas. Se calhar não tanto para o objecto de estudo em si: usar um antibiótico como a fosfomicina depois de tratamento inicial endovenoso (será que precisavam de mais tempo de antibiótico além do recomendado de 3 a 7 dias? será que precisavam mesmo de abt EV inicial?), mas por ser mais uma luz orientadora para a grande dúvida se podemos tratar ITU complicadas / pielonefrites com fosfomicina oral (quanto a isto, aguardem uma possível publicação que se avizinha 😊). Por aqui, a resposta parece ser “sim”. Para doentes selecionados, estáveis e já em recuperação após 3–7 dias de EV, a transição para fosfomicina oral funcionou tão bem quanto continuar β-lactâmicos EV. Adicionalmente, levou a menos 2 dias de internamento hospitalar. Sim, é verdade, não é um ensaio de tratamento empírico / doença necessariamente grave à entrada, nem prova definitivamente que fosfomicina oral sirva para qualquer ESBL com febre e bacteriemia. É um estudo de step-down em doentes que já demonstraram resposta inicial – na verdade, até fico com dúvida se precisavam de mais antibiótico (ajudaria saber o tempo médio de abt EV pré-oral, mas não sei). Ou seja: é mais uma prova de estratégia de simplificação do que de terapêutica bruta. Também há outras limitações: o estudo é aberto, em 4 centros da Coreia do Sul, com população seleccionada, e o braço comparador junta carbapenemes e BL/BLI EV, o que torna o controlo mais pragmático mas menos homogéneo. Além disso, fica a dúvida sobre se a dose de fosfomicina 3g qd é o esquema certo (eu diria que sim).
Conclusão: Em ITUc por ESBL com resposta clínica inicial a 3–7 dias de terapêutica EV, a transição para fosfomicina oral parece não inferior à continuação de β-lactâmicos EV.
Neurologia
n=218 / 216 tratados, duplamente cego, não-inferioridade, multicêntrico na Noruega e Suécia.
P — Esclerose múltipla recorrente recém-diagnosticada + act. inflam. + funcionalidade EDSS 0–4 (0-10) + s/ TMP prévia
I — Rituximab EV 1000 mg no basal, depois 500 mg de 6/6 meses.
C — Ocrelizumab EV 600 mg no basal e de 6/6 meses.
O 1º » NÃO-INF em "s/ lesões T2 novas / agravadas" 6-24M: 92% vs 95%; dif. -2.6%; IC 95% -9.4 a 4.3 (margem: -10%)
O 2º » Igual (e baixa) Taxa anualizada de surtos: 0,09 vs 0,04
» Igual Livre de surtos aos 24 meses: 92% vs 94%.
» Iguais Eventos adversos graves: 8% vs 7%.
» Mais infecções com rituximab: 82% vs 69%, ARA 13% / NNH 8
Comentário: Este é um ensaio importante porque finalmente põe frente a frente duas estratégias anti-CD20 que, na prática, já vinham a ser tratadas como equivalentes. O resultado principal favorece a leitura pragmática que muitos neurologistas faziam: rituximab parece muito próximo de ocrelizumab em controlo de atividade inflamatória. Mas convém não perder o pé metodológico. O desfecho primário é um surrogate imagiológico, não incapacidade sustentada ou qualidade de vida. Na EM remitente, não é absurdo, mas continua a ser um marcador intermédio, e ensaios de não-inferioridade apoiados em surrogates pedem sempre na extrapolação clínica (nem sei se deveriam ser desenhados em primeiro lugar). Há ainda mais duas reservas: a margem de não-inferioridade de 10% não é propriamente minimalista e os desfechos secundários clínicos foram poucos, com poucos eventos, e sem ajuste para multiplicidade – ou seja, servem mais para coerência narrativa do que para proclamar equivalência clínica plena. A parte mais útil para o mundo real é provavelmente económica e regulatória: rituximab tem tido uso off-label alargado por ser mais barato, e este ensaio dá-lhe finalmente apoio aleatorizado sério. Mesmo assim, “parece equivalente na RM em 2 anos” não é exatamente o mesmo que “é indistinguível em tudo o que importa a longo prazo”, até porque houve bem mais infecções com RTX.
Conclusão: Na EM recorrente recém-diagnosticada inflamatória e sem limitação funcional grave, rituximab foi não inferior a ocrelizumab na RM…mas mais infecções.
NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES
Geral, Geriatria & Paliativos
Resumo
As diretrizes deste painel conjunto de especialistas abrangem três condições inflamatórias da mama: mastite lactacional (ML), mastite granulomatosa e mastite periductal. Dentre elas, a ML é muito mais comum, afectando de 10% a 20% das doentes que amamentam, pelo que se concentram na ML
Principais recomendações
Nem toda ML é infecciosa e pode levar a sintomas e sinais sistémicos mesmo sem infecção. A amamentação é segura tanto em casos de mastite infecciosa quanto não infecciosa, e a maioria dos antibióticos não exige a interrupção da amamentação.
Para ML não infecciosa, recomenda-se tratamento de suporte com gelo e analgésicos simples. Deve-se evitar bombeamento excessivo, massagem e compressas quentes, pois podem agravar a inflamação e precipitar mastite infecciosa.
Os sintomas geralmente desaparecem em 1 semana
A ausência de melhoria em 24 a 48 horas deve motivar uma reavaliação para investigar uma possível causa infecciosa.
Celulite bem delimitada, endurecimento ou massa indicam uma causa infecciosa e requerem antibióticos
As opções de tratamento de primeira linha para ML infecciosa são um ciclo de 10 dias de dicloxacilina ou cefalexina (ambas na dose de 500 mg, 4 vezes ao dia). Em casos duvidosos, um breve período de observação com reavaliação cuidadosa em 24 a 48 horas é razoável, visto que alguns casos se resolvem sem antibióticos.
Para casos de ML que não se resolvem, as diretrizes recomendam avaliação adicional com exames de imagem para excluir malignidade e identificar diagnósticos inflamatórios alternativos, como mastite granulomatosa.
Recomenda-se a ecografia para investigar se linfoma mamário infeccioso se massa mamária ou sem massa mas que não responde ao tratamento com antibióticos. A mamografia deve ser realizada em casos refratários para excluir malignidade.
Embora a aspiração e a cultura possam ser tentadas em pacientes lactantes com coleções de líquido <3 cm, uma pequena incisão com colocação de dreno pode ser necessária para coleções maiores ou em casos de falha na aspiração (comum devido à alta viscosidade da maioria das coleções de líquido durante a lactação).
Consultar um médico especialista em medicina da amamentação ou um consultor de lactação também é recomendado, quando disponível.
Recomendações adicionais são fornecidas para mastite granulomatosa e periductal, que são condições não relacionadas à lactação com um curso mais crónico; ambas entram no diagnóstico diferencial quando a mastite lactacional não se resolve como esperado.
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS
Endocrinologia
n=1500, coorte retrospectiva, 12 centros nos EUA, 2010-2016
Pelos vistos, o limiar <10 HU para tumores adrenais benignos só funciona em TC sem contraste. Neste caso, apenas 1 diagnóstico de malignidade numa coorte de incidentalomas adrenais identificados em TC com contraste.
OPINIÃO
REVISÃO NARRATIVA
Hematologia
Meus caros, parai de usar heparina não-fraccionada, a não ser que mesmo necessário.
NOTÍCIAS
Geral, Geriatria & Paliativos
Mais uma mudança de nome: como se percebeu que não era obrigatório haver poliquistos mas que havia predomínio de alterações endócrino-metabólicas, a síndrome do ovário poliquístico mudou para síndrome metabólica poliendócrina ovariana.
FOAMed
Cardiovascular
Vou transcrever exactamente o parágrafo de resumo, pois é melhor do que qualquer coisa que acrescente: "O tamanho da braçadeira, a posição do braço, a distensão da bexiga e o cruzamento das pernas afectam significativamente a precisão da medição da pressão arterial sistólica e diastólica, variando de aproximadamente 1 mmHg a menos a 20 mmHg a mais. Medir a pressão sobre roupa leve não afecta as leituras. Considere um repouso de cinco minutos antes da medição, pois o repouso pode proporcionar leituras mais precisas se a pressão arterial sistólica for ≥ 140 mmHg. Seguir as recomendações da Hypertension Canada sobre a técnica de medição é uma medida razoável para obter leituras precisas." Eu recomendo os meus doentes com HTA a fazerem AMPA assim. E vocês?
Diagnóstico e Raciocínio Clínico
Ecografia com boa rentabilidade. Problema: estimo que, cada vez mais, será ironaicamente mais fácil fazer RM que ecografia, pois a última depende de radiologista disponível.
Endocrinologia
Excelente resumo sobre um tópico de importância crescente e, talvez, subestimada.
Gastroenterologia & Hepatologia
Gostei bastante de ler este resumo. Não é raro (e parece que cada vez mais frequente, mas pode ser impressão) aparecerem-me doentes em consulta com SII (quase que arriscaria que, no mínimo, pelo menos 1 por dia). Costumo referenciá-los a uma consulta específica do tema depois de ter excluído outras patologias major, mas a espera é longa. A partir de agora, talvez começe logo amitriptilina 10-30mg ou mirtazapina 15-30mg, sobretudo se predomínio de dor abdominal e/ou diarreia - sendo que caso sobre a alternativa de predomínio de obstipação sem outros sintomas, não esquecer que, nesses casos, a obstipação é um sinal e não um sintoma.
Geral, Geriatria & Paliativos
Sim, há mesmo possíveis explicações para mais espirros com mais exposição solar!
Imuno-mediadas
Mais um depletor de células B com bons resultados na D. IgG4. Como ficarão as coisas entre rituximab, inebilizumab (ambos já aprovados) e este obexelimab? Obexeli parece mais potente mas também mais tóxico que inebilizu.
Heir to the Throne? Obinutuzumab in the membranous nephropathy MAJESTY trial | NephJC
Não é muito diferente do resumo global que aqui trouxe, mas mais profundo e detalhado.
IA
Vai de encontro à percepção que tinha: se queremos usar LLM para algo médico, do ponto de vista de eficiência, mais vale usar o melhor generalista que exista.
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
O meu problema com ensaios bayesianos está espelhado aqui: manipulação de probabilidade prévia.
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ABA - Aumento de Benefício Absoluto | ARA - Aumento de Risco Absoluto | EBM - Evidence-based medicine | ECA - Ensaio controlado e aleatorizado | ITT - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RR - Redução Relativa | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática
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