Outubro 2026 - #3 Uma certeza da incerteza
No substack: esFOAMeados No patreon: esFOAMeados Em podcast: Hipótese Nula
TABELA DE CONTEÚDOS
SINOPSE
🎂 Nata da nata
- EAMcEST multivaso --> ICP de lesão não-culpada diferido, mais uma vez, preferível a imediato (JACC)
🍰 Nata
- Comunicar Incerteza --> Diminuiu hipotética aceitação de fármaco sem maior preocupação (JAMA Internal Medicine)
- Esclerose Múltipla --> Remibrutinib parece melhor que Teriflunomida...e que outros? (REMODEL, Lancet)
- Choque séptico intraOP --> (NA +) Dobutamina + reduziu LRA sem claramente menos TSR/morte (JAMA)
- Endometriose --> Ablação + SIU reduziu histerectomias...mas sem ocultação (MIRA2, Lancet)
- EAMcEST --> HNF pré-CAT melhorou TIMI...mas sem melhoria DOD! (HEPARIN-STEMI, Circulation)
- Choque séptico --> Vasopressina precoce por rotina sem benefício...e mais choque card? (VASSPR, JAMA)
🧐 Observações
- Revisões sistemáticas: Psilocibina e evidência/hype (JAMA Network Open)
- Primários: LLM e Choosing Wisely (AIM) | IA e Raciocínio Clínico (Science) | Cefalexina TID vs QID (OFID)
- Casos e séries: TMP-SMX e Psicose (AIM)
☝ Opiniões
- Perspectiva: Fosfomicina PO nas ITUs complicadas: Prós e Contras (CID)
🌎FOAMed
Amigdalite e evidência de antibioterapia (First10EM) | Cefaleia aguda e Mg (St. Emlyn's)
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REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs
Cardiovascular
4 ECA / n=2651, RS+MA, COCUA, MULTISTARS AMI, subgrupo STEMI do BIOVASC e OPTION-STEMI; ≥1 ano.
P — Doentes com EAMcesST + doença multivaso, candidatos a revascularização completa.
I — ICP da lesão culpada + lesões não-culpadas na mesma sessão.
C — ICP da lesão culpada + revascularização das restantes em procedimento posterior.
O » Maior mortalidade total a 1 ano com estratégia imediata: HR 1,50 (1,02–2,21), p=0,04; intervalo predição 0,80–2,81.
» Menos EAM pela definição dos protocolos, incluindo periprocedimento: HR 0,58 (0,36–0,94).
» Sem redução demonstrada de EAM espontâneo: HR 0,91 (0,55–1,48).
» Sem diferença clara / mais? morte cardíaca: HR 1,38 (0,88–2,16) ou revascularização não programada.
- Sinal de mortalidade frágil: perde significância estatística em 3 das 4 análises leave-one-out.
Comentário: Voltamos ao “já que estamos aqui, tratamos as coronárias todas”, mas com uma selecção de ensaios mais restrita do que na RS que vimos anteriormente (em Maio deste ano): apenas multicêntricos, stents contemporâneos e seguimento ≥1 ano. São menos doentes e menos ensaios, mas a pergunta fica mais limpa. E convém mantê-la limpa: ambos os braços tinham indicação para revascularização completa - isto compara quando, não demonstra que tratar todas as lesões seja superior a tratar apenas a culpada. O sinal de mortalidade merece atenção, mas não uma sentença definitiva de “a estratégia imediata mata mais”. Há poucos óbitos, o limite inferior do IC é 1.02, o intervalo de predição atravessa o nulo e a significância desaparece ao retirar três dos quatro ensaios, um de cada vez. Por outro lado, todos apontam numericamente na mesma direcção. Não dá para ignorar…mas também não é para transformar p=0,04 numa certeza clínica. Morte cardíaca não significativa não contradiz necessariamente mortalidade total significativa: comparar os dois p não demonstra que o eventual excesso seja não cardiovascular. O resultado mais instrutivo é o dos EAM: a vantagem da estratégia imediata aparece quando se contam os periprocedimento, mas desaparece quando se isolam os espontâneos. Durante o EAM inicial, a subida de troponina torna difícil distinguir lesão adicional provocada pela ICP não-culpada. Semanas depois, essa mesma lesão pode ser mais facilmente detectada e classificada como novo EAM. Isto cria uma possibilidade importante de viés de detecção a favor de “imediato”. Não prova que toda a diferença seja artificial, mas enfraquece bastante a narrativa de protecção contra novos enfartes. Finalmente, o próprio “faseado” não foi uma intervenção uniforme: mediana de 3 dias no OPTION-STEMI, 16 no BIOVASC e 37 no MULTISTARS AMI. Tratar antes da alta não é o mesmo que esperar cinco semanas. Esta síntese não determina o dia ideal, e os resultados de ensaios com perguntas diferentes — revascularização completa vs culpada apenas, ou selecção fisiológica vs angiográfica — não resolvem essa lacuna por associação.
Conclusão: EAMcesST multivaso, optando-se por ICP completa, pode ser preferível fazer em 2 tempos.
ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS
Cardiovascular
n=593, superioridade, aberto, unicêntrico na Eslovénia, rede organizada de ICP primária
P — Adultos com EAMcEST e sintomas ≤6 h, encaminhados para ICP primária
Excluídos: gravidez, choque cardiogénico e coma após paragem cardíaca
Basal: Sintomas → coronariografia: mediana 145 vs 150 min
I — HNF 70–100 UI/kg IV no 1º contacto médico pré-hospitalar + suplemento antes da ICP para ACT ≥250seg
- HNF → coronariografia: ~60 min
C — HNF administrada apenas no laboratório, após coronariografia e antes da ICP
O 1º eficácia » MAIOR TIMI 2–3 na a. culpada antes da ICP: 43% vs 27%, dif. 16%; RR 1.59, IC 95% 1.27–1.98; p<0.001
O 1º segurança » Igual hemorragia BARC 3–5 durante internamento: 2.4% vs 2.0%; RR 1.16, IC 95% 0.39–3.45; p=0.789
O 2º » Igual fluxo após ICP
» Igual mortalidade global a 1 ano: 4.1% vs 2.8%; p=0.397
Comentário: O HEPARIN-STEMI é positivo no papel, mas, mesmo considerando que foi mesmo positivo, respondeu a uma pergunta muito específica: adicionar uma dose e antecipar a heparina para o primeiro contacto médico melhora o fluxo coronário encontrado quando o doente chega ao laboratório? Resumidamente: Parece que sim. Não responde se a heparina melhora o prognóstico face a não administrar heparina, porque ambos os grupos a receberam. Ademais, não demonstra que a administração pré-hospitalar reduza morte, insuficiência cardíaca ou outros desfechos importantes para o doente (“Desfechos Orientados ao Doente ou DODs”). A diferença angiográfica é grande: fluxo TIMI 2–3 em 43% vs 27%, um aumento absoluto de 16%... mas o desfecho agrupa fluxo parcial (TIMI 2) e fluxo normal (TIMI 3). Portanto, não significa necessariamente mais 16 doentes em cada 100 com reperfusão normal. A principal crítica relaciona-se com o TIMI: estamos perante um desfecho de substituição, não uma demonstração de benefício clínico. Há uma nuance na interpretação, a de que mesmo com fluxo após ICP semelhante, não se exclui que uma reperfusão mais precoce possa preservar miocárdio antes do procedimento. No entanto, mesmo essa é uma hipótese, não demonstrada por este ensaio. Não podemos nem concluir «melhor fluxo inicial, logo melhor prognóstico» nem «mesmo fluxo final, logo nenhum benefício possível». A segurança também precisa de linguagem mais prudente do que a conclusão dos autores. A hemorragia BARC 3–5 de 2.4% vs 2.0%, com RR 1.16 e IC 95% 0.39–3.45, não demonstra ausência nem aumento de risco. O intervalo é compatível tanto com redução como com aumento importante de hemorragia e o ensaio tem poucos eventos para resolver essa questão. Além disso, não vem de uma comparação entre exposição e ausência de exposição à heparina: o que muda, sobretudo, é o momento da administração e a dose, com possibilidade de suplementação até alvo no grupo pré-tratado. Ainda, a mortalidade a um ano foi numericamente maior com heparina pré-hospitalar, 4.1% vs 2.8%, sem diferença estatisticamente clara. O estudo foi dimensionado para fluxo coronário, não para mortalidade e usar a direcção desta diferença para declarar que antecipar heparina piora o prognóstico seria tão excessivo como transformar o resultado angiográfico numa prova de benefício clínico. No entanto, a preocupação fica. O desenho aberto é outra limitação. A classificação TIMI contém julgamento e, embora não seja um simples relato totalmente subjectivo, interessa saber se foi avaliada por observadores independentes e ocultos. A selecção da população também merece transparência: apenas cerca de metade dos doentes encaminhados para ICP foi incluída, pelo que questiona como foram esses vários doentes excluídos, o que limita a representatividade e validação externa. Assinalam-se ainda outros desfechos clínicos registados — choque cardiogénico e mortalidade precoce — pouco destacados no manuscrito principal, mas disponíveis no suplemento e sem diferenças aparentes. É uma razão para pedir apresentação completa dos resultados, e, sobretudo, melhor evidência, pois a disponível continua insuficiente. Sim, foi o 1º ECA a testar heparina no EAMcEST, se não me engano…mas o passo seguinte deveria ser um ensaio maior, com ocultação adequada e desfechos clínicos, incluindo segurança nos doentes tratados por suspeita de EAMcEST que acabam por ter outro diagnóstico.
Conclusão: HNF pré-hospitalar melhorou o fluxo TIMI antes da ICP, sem benefício clínico aparente.
Cirurgia, Ortopedia & MFR
n=584, superioridade, aberto, 39 hospitais terciários na China, intervenção intra-op, desfecho primário aos 7 dias
P — Adultos com choque séptico submetidos a cirurgia de controlo do foco
Basal: idade mediana 67.5 anos, 32.9% mulheres | DFGe~73
I — Dobutamina IV até 5 µg/kg/min + noradrenalina durante a cirurgia
C — Noradrenalina isolada
O 1º » MENOS LRA de novo ou agravamento de LRA prévia a 7d (KDIGO): 22.8% vs 34.7%, RRA 11.9% / NNT 9; RR ajustado 0.64, IC 95% 0.49–0.83; p=0.001
» Menos LRA estádio 2: 4.8% vs 9.9%; RR ajustado 0.48, IC 95% 0.26–0.88
» Menos LRA estádio 3: 7.9% vs 13.6%; RR ajustado 0.56, IC 95% 0.35–0.91
O 2º » Igual/menos? TSR aos 7 dias: 9.0% vs 10.9%; RR ajustado 0.82, IC 95% 0.52–1.27
» Igual/menos? mortalidade aos 28 dias: 16.2% vs 20.4%; RR ajustado 0.75, IC 95% 0.55–1.04
» Igual/menos? mortalidade aos 90 dias: 18.6% vs 23.1%; RR ajustado 0.78, IC 95% 0.58–1.04
» Menor SOFA no 1.º dia: dif.aj. −0.53, IC 95% −0.98 a −0.07
» Maior diurese 1 h após intervenção: dif.aj. +0.55 mL/kg/h, IC 95% 0.03–1.07
» Sem diferenças em 9 dos 11 secundários, incluindo duração da ventilação e internamento
» Mais taquicardia, FC >100/min: 41.0% vs 29.9%, ARA 11.1% / NNH 10
» Sem aumento claro de eventos cardíacos graves / poucos eventos para excluir EAs raros
Comentário: Estes autores decidiram estudar se adicionar dobutamina à noradrenalina durante a cirurgia de controlo do foco num doente em choque séptico seria relevante. A redução de LRA foi aparentemente importante — 22.8% vs 34.7%, NNT de cerca de 9 — e acompanhada por menos LRA nos estádios 2 e 3, mas sem diminuição de TSR e até sinal para aumento. A pergunta do ensaio é mais estreita do que «devemos dar dobutamina no choque séptico?». A intervenção foi intra-operatória, durante controlo cirúrgico do foco, e não uma estratégia geral de suporte inotrópico na UCI. Também não demonstra que todos estes doentes tivessem baixo débito ou disfunção cardíaca que justificasse dobutamina. Não devemos confundir uma estratégia peri-operatória com a indicação habitual de considerar um inotrópico perante disfunção cardíaca e hipoperfusão persistente apesar de volume e pressão arterial adequados. O desfecho primário também merece ser desmontado. Os critérios KDIGO integram creatinina e diurese, e a dobutamina aumentou a diurese logo após a intervenção. Isso pode traduzir melhoria hemodinâmica relevante, mas aumentar a produção de urina não é necessariamente o mesmo que evitar lesão renal estrutural ou preservar função a longo prazo. Para distinguir melhor estas hipóteses, interessa saber quanto do resultado veio dos critérios de diurese, quanto da creatinina e se houve concordância entre ambos. Neste caso, LRA por oligúria foi 0.7% vs 6.8% e LRA apenas por creatinina ocorreu em 15.5% vs 18.7%, pelo que grande parte parece ter sido por débito urinário. Os desfechos mais importantes para o doente continuam incertos: a TSR foi 9.0% vs 10.9% e a mortalidade aos 90 dias 18.6% vs 23.1%, numericamente favoráveis à dobutamina, mas sem diferença estatisticamente clara. Os intervalos permitem benefício clinicamente relevante, mas também ausência de benefício. A melhoria do SOFA foi pequena, cerca de meio ponto, e ocorreu apenas num dos vários desfechos secundários. Além disso, o SOFA inclui uma componente renal: menor SOFA e menos LRA podem representar parcialmente o mesmo fenómeno, não duas demonstrações independentes de protecção orgânica. O facto de 9 dos 11 desfechos secundários não terem diferenças significativas deve moderar a narrativa de benefício global. O ensaio foi aberto. Isto não invalida um resultado baseado em critérios objectivos, mas permite diferenças nas decisões sobre fluidos, vasopressores, diuréticos ou início de TSR. Saber que o doente está a receber dobutamina pode alterar a forma como a equipa gere a hemodinâmica. Sem uma análise detalhada dessas intervenções, não conseguimos separar completamente o efeito farmacológico da estratégia de cuidados que o acompanhou. Vem-me à cabeça, por exemplo, as diferenças entre o BICAR-ICU-2 e o SODA-BIC, em que, no último, a presença de ocultação atenuou o suposto benefício do bicarbonato de sódio na TSR encontrado no primeiro (aberto). Pode também ter havido algum custo fisiológico: mais taquicardia, 41.0% vs 29.9%, ou aproximadamente um caso adicional por cada dez tratados. Não se demonstrou aumento de eventos cardíacos graves, mas um ensaio de 584 pessoas não resolve a segurança de eventos raros. A taquicardia não tem o mesmo peso clínico que LRA grave, pelo que comparar directamente NNT 9 com NNH 10 seria enganador. Ainda assim, importa confirmar que não estamos perante uma intervenção inócua e que realmente melhora desfechos orientados ao doente. Por último, não se exigia baixo débito para entrar no ensaio (habitualmente é um dos critérios para fazer levar à escolha do "ionopressor" dobutamina, apenas 82/584 doentes tiveram monitorização hemodinâmica avançada e só 60 tinham medições emparelhadas de índice cardíaco. Assim, o ensaio nem demonstra que o benefício renal resulte de corrigir disfunção cardíaca ou baixo débito.
Conclusão: Dobutamina intra-OP reduziu LRA e aumentou taquicardia. TSR ou morte por demonstrar.
Doente crítico/urgente
n=3959, superioridade, pragmático, aberto, cluster e crossover, 13 hospitais nos EUA, follow-up primário de 28 dias
P — Adultos com choque séptico sob vasopressores
Basal: idade mediana 68 anos, 48% mulheres
I — Estratégia hospitalar de iniciar vasopressina em dose fixa quando noradrenalina ≥0.1 µg/kg/min ou equivalente
C — Mesma estratégia, mas com limiar ≥0.4 µg/kg/min
- Exposição real, nos doentes com ≥0.07 µg/kg/min: vasopressina 68.0% vs 42.7%
- Dose mediana antes de iniciar vasopressina: 0.14 vs 0.34 µg/kg/min
O 1º » IGUAL mortalidade ao 28d: 31.8% vs 33.0%; dif. 0.4%, IC 95% −2.7%-1.3%; ORaj 0.98, IC 95% 0.87–1.06; p=0.62
O 2º » Iguais dias livres de TSR até D28: 29 dias; OR marginal ajustado 1.01, IC 95% 0.91–1.14 | Igual TSR: 8.1% vs 8.3%
» Mais choque cardiogénico: 7.4% vs 6.3%; IC 95% do OR 1.01–1.42; sinal exploratório
Comentário: O VASSPR responde a uma pergunta que ganhou força antes de ter resposta experimental: devemos acrescentar vasopressina quando a noradrenalina ainda está em doses baixas, em vez de esperar por doses mais elevadas? A estratégia de limiar baixo não reduziu mortalidade nem melhorou os dias livres de TSR. A diferença ajustada de mortalidade foi de apenas −0.4%, com um intervalo compatível com benefício absoluto até 2.7% ou malefício até 1.3%. Não é prova de equivalência, mas torna pouco convincente esperar um grande benefício de sobrevivência por antecipar sistematicamente a vasopressina. O desenho é essencial para interpretar o resultado. Não se aleatorizou cada pessoa para receber vasopressina exactamente a 0.1 ou 0.4 µg/kg/min. Aleatorizaram-se hospitais para recomendações de tratamento, alternadas mensalmente, mantendo-se margem para decisão clínica. Houve separação real mas não total: entre os doentes mais susceptíveis de serem tratados de forma diferente pelas duas estratégias, 68.0% receberam vasopressina no período de limiar baixo versus 42.7% no de limiar alto. As doses medianas antes de iniciar foram 0.14 e 0.34 µg/kg/min. Portanto, a intervenção mudou a prática, mas não criou dois grupos farmacologicamente puros. Esta distinção limita duas extrapolações. Primeiro, o ensaio não compara vasopressina com ausência de vasopressina: muitos doentes de ambos os grupos receberam-na. Segundo, não demonstra que o momento de início seja irrelevante em qualquer doente, mas sim que implementar esta recomendação hospitalar de início mais precoce não melhorou os resultados. A flexibilidade e a sobreposição podem diluir diferenças, mas também fazem parte da eficácia real de uma estratégia pragmática. Como o grande Farkas nos alertou, vários estudos retrospectivos, incluindo emulações de ensaios-alvo, tinham associado vasopressina mais precoce a grandes reduções de mortalidade, mas o VASSPR não reproduziu esse benefício. É uma boa advertência: ajustar muitas variáveis ou chamar a uma análise “target trial emulation” não elimina automaticamente confundimento. O momento de iniciar vasopressina pode reflectir gravidade, trajectória do choque, rapidez de reconhecimento ou organização dos cuidados. Repetir associações semelhantes em bases de dados diferentes não as transforma numa demonstração causal. O Farkas também salientou o sinal de mais choque cardiogénico, 7.4% vs 6.3%. A hipótese é plausível: combinar vasoconstritores pode aumentar a pós-carga e comprometer o débito num coração incapaz de a tolerar. Mas a diferença é pequena, a significância é limítrofe e trata-se de um desfecho secundário. É um sinal para investigar, não uma demonstração de que antecipar vasopressina causa falência cardíaca. Da mesma forma, a ausência de diferença em TSR enfraquece a promessa de nefroprotecção desta estratégia, mas não elimina todos os benefícios renais possíveis da vasopressina. Há uma observação fisiológica útil: a vasoconstrição periférica pode piorar o preenchimento capilar. Se usarmos esse parâmetro isoladamente como alvo de ressuscitação, podemos interpretar um efeito do fármaco como hipoperfusão persistente e escalar indevidamente o tratamento. Portanto, o VASSPR não demonstra que a vasopressina deva ficar reservada apenas a situações excepcionais, nem identifica a melhor combinação para cada fenótipo de choque, mas retira suporte à ideia de que acrescentá-la sistematicamente com noradrenalina a 0.1 µg/kg/min melhora sobrevida ou protege o rim.
Conclusão: Estratégia hospitalar de antecipar sistematicamente a vasopressina não melhorou desfechos.
Geral, Geriatria & Paliativos
n=6272 / 2 ECAs, recrutamento online nos EUA, decisões hipotéticas perante um novo fármaco oncológico
P — Adultos norte-americanos
Basal: 49.5% mulheres; não era necessário ter diagnóstico de cancro
I — Informação em linguagem simples sobre incertezas* na evidência do fármaco
*estudo sem comparador, população pouco representativa, seguimento curto, desfecho substituto ou ausência de benefício perceptível demonstrado
C — Ensaio 1: comparação antes/depois de conhecer uma das cinco incertezas, distribuídas aleatoriamente
Ensaio 2: apresentação de 1, 2, 3 ou 4 incertezas vs controlo sem essa informação
O 1º — ECA 1 » MENOR decisão hipotética de fármaco após 1 incerteza: -10.1%, IC 95% −11.7% a −8.5%; p<0.001
» Benefício perceptível para o doente não demonstrado: -14.1%, IC 95% −17.9% a −10.4%; p<0.001
O 1º — ECA 2 » MENOR decisão hipotética de tomar o fármaco com cada incerteza adicional - gradiente de efeito
O 2º » Menor eficácia percebida e confiança na informação/FDA
» Sem alteração detectada na preocupação associada a tomar o fármaco
Comentário: Este estudo põe o dedo numa questão central da decisão médica: o que escolhe uma pessoa quando sabe não apenas os resultados favoráveis, mas também o que continua por demonstrar? Informar que o medicamento foi estudado sem comparador, durante pouco tempo ou através de um desfecho substituto reduziu a disposição para o tomar. A informação não é um detalhe administrativo do consentimento: pode alterar materialmente a decisão. A distinção entre os dois ensaios é importante. No primeiro, a aleatorização distribuiu diferentes tipos de incerteza, mas o efeito global de 10.1% é uma comparação antes/depois, sem controlo paralelo sem nova informação. Por isso, não é tão forte para isolar o efeito específico da comunicação como o segundo ensaio, que comparou grupos com diferentes quantidades de informação com um grupo controlo. Nesse segundo ensaio, a diminuição progressiva da aceitação com cada incerteza adicional reforça a hipótese de que o conteúdo apresentado influencia a escolha. Recusar tratamento não é, por definição, um bom desfecho, tal como aceitá-lo. O resultado desejável é uma decisão informada e coerente com os valores de cada pessoa. Para a avaliar completamente, seria importante perceber se aumentaram a compreensão da evidência, a capacidade de distinguir benefício desconhecido de benefício inexistente e a concordância entre a decisão e as prioridades individuais. O facto de a disposição para tratar diminuir sem aumento detectado da preocupação é interessante. Não sugere simplesmente que se assustaram os participantes com insegurança, pode mesmo reflectir uma revisão das expectativas sobre a eficácia. A maior limitação é a diferença entre uma resposta online em pessoa não doente em cenário hipotético e uma decisão real perante cancro avançado. Os participantes não tinham necessariamente cancro, não estavam a enfrentar uma consulta oncológica nem tinham de assumir as consequências da escolha. A gravidade dos sintomas, as alternativas disponíveis, a relação com o médico, a toxicidade já experimentada e a vontade de tentar qualquer opção podem alterar profundamente uma decisão real. A diversidade demográfica melhora a abrangência da amostra, mas não elimina esta limitação. Ainda assim, o estudo é particularmente relevante numa área em que a aprovação pode ser confundida com prova de benefício clínico. Saber que um fármaco foi aprovado não informa, por si só, se prolonga a vida, melhora sintomas ou apenas altera uma imagem. Se estas diferenças mudam escolhas quando são explicadas, omiti-las não é neutralidade: deixa a decisão assente numa descrição incompleta da evidência.
Conclusão: Explicar a incerteza mudou escolhas hipotéticas em cenários de cancro.
Ensaio aberto multicêntrico nos Países Baixos em que SIU + Ablação foi superior a Ablação em reduzir taxa de histerectomias. Não chego a analisar mais completamente que isto porque basta apenas salientar: desfecho primário de cirurgia realizada, sem outros desfechos orientados ao doente, em ensaio aberto, é quase igual a zero. A decisão de histerectomia é subjectiva e feita caso-a-caso, muito provavelmente (para não soar dogmático) influenciada pelo conhecimento de factores como o braço de intervenção. Precisamos de ensaio com ocultação / sham-controlled.
Neurologia
n=2007, fase 3, superioridade, dupla-ocultação / double-dummy, 407 centros em 46 países, seguimento até 30 meses, Novartis
P —18–55 anos com esclerose múltipla com surtos, actividade recente e EDSS 0–5.5 Basal: ~38–39 anos, ~67% mulheres | EDSS ~2.5, ~4 anos desde o diagnóstico
I — Remibrutinib 100 mg PO 2×/dia, inibidor da BTK
C — Teriflunomida 14 mg PO 1×/dia, inibidor da DHODH
O 1º » MENOS surtos por doente-ano:
- REMODEL-1: 0.073 vs 0.112; razão de taxas 0.648, IC 95% 0.453–0.927; p=0.018
- REMODEL-2: 0.080 vs 0.116; razão de taxas 0.688, IC 95% 0.487–0.972; p=0.034
- Diferença absoluta: ~3.6–3.9 surtos a menos por 100 doentes-ano
O 2º » Igual / Menor? progressão de incapacidade a 3 meses: 11.7% vs 14.1%; HR 0.80, IC 95% 0.61–1.04; p=0.090
» Menor progressão de incapacidade a 6 meses: 7.7% vs 10.5%, RRA 2.8%; HR 0.70, IC 95% 0.51–0.98; p nominal=0.038
» Menos lesões T2 novas/em crescimento e realce por gadolínio na RM: RR de ~65%, ~70% e ~66%, respectivamente
» Menos suspensão por EAs: 3.1% vs 5.8%, RRA 2.7% / NNT 38
» Mais eventos hemorrágicos (++ ligeiros e cutâneos): 12.7% vs 6.7%, ARA 6.0% / NNH 17
» Menos Alopecia: 5.8% vs 13.5% | Menos Diarreia: 8.3% vs 10.9%
» Menos ALT >3× LSN: 2.0% vs 7.4% (0 casos “Lei de Hy” com remibrutinib)
Comentário: Os REMODEL são dois ensaios positivos, com resultados concordantes: remibrutinib reduziu surtos face a teriflunomida. A replicação em dois ECA com dupla ocultação e comparador activo é uma força importante, mas a dimensão relativa do efeito — menos 31 a 35% — impressiona mais do que a absoluta. As taxas foram baixas em ambos os grupos, e a diferença corresponde a cerca de quatro surtos evitados por 100 doentes tratados durante um ano. Isso pode importar pois um surto pode ser incapacitante, mas não é uma transformação radical da evolução da doença. A unidade do desfecho merece atenção: taxa anualizada de surtos não é percentagem de pessoas com um surto, nem probabilidade anual individual. Por isso, não se deve transformar directamente a diferença das taxas num NNT convencional ou dizer que cada pessoa terá apenas um surto a cada 13 anos. Essa extrapolação pressuporia que uma taxa média observada durante até 30 meses permanece constante durante mais de uma década, o que estes ensaios não demonstram. Ainda mais importante: menos surtos resultaram em menos incapacidade? O resultado é menos sólido. Na análise conjunta, a progressão confirmada a três meses não foi significativamente reduzida. A progressão confirmada a seis meses foi numericamente menor, 7.7% vs 10.5%, mas com significância apenas nominal. Logo, a frase «atrasa a progressão da incapacidade» precisa dessa ressalva: existe um sinal favorável, mas não tem o mesmo estatuto confirmatório do desfecho primário. E “confirmada a seis meses” significa que o agravamento persistiu durante esse período, não que seja necessariamente irreversível ou que o benefício esteja demonstrado ao longo de muitos anos. As diferenças na RM são relevantes e coerentes com actividade anti-inflamatória. São dados úteis, mas não substituem incapacidade, autonomia ou qualidade de vida. Da mesma forma, a penetração no sistema nervoso central e o mecanismo sobre a BTK são argumentos biológicos, não prova de que o fármaco previna a progressão independente de surtos. O que está demonstrado com maior segurança continua a ser controlo de actividade inflamatória e redução da taxa de surtos. Quanto ao comparador: teriflunomida é um tratamento activo aprovado, pelo que estes ensaios respondem a uma pergunta mais relevante do que uma comparação exclusiva com placebo. Contudo, superioridade face a teriflunomida não demonstra superioridade face as todas as opções de maior eficácia disponíveis, nomeadamente aos também já comparados com teflunomida e com sinal para superioridade ofatumumab e ublituxumab (antiCD20, ASCLEPOOS e ULTIMATE) e ao ponesimod (OPTIMUM). Chamar ao remibrutinib a “melhor terapêutica de alta eficácia” com base apenas nesta comparação será esticar a corda. O seu lugar na sequência terapêutica dependerá também de comparações adicionais, segurança prolongada, conveniência e custo. A segurança hepática é encorajadora, particularmente porque outros estudos de inibidores da BTK foram afectados por preocupações com lesão hepática. Aqui houve menos elevações de ALT do que com teriflunomida e nenhum caso de lei de Hy com remibrutinib. Mas isso não equivale a ausência de hepatotoxicidade: o comparador também pode provocar alterações hepáticas, os eventos graves são raros e o seguimento não resolve exposição durante décadas. A afirmação rigorosa é «sem sinal hepático preocupante identificado nestes ensaios», não «sem risco hepático». A maior contrapartida não deve ser ignorada, apesar da boa tolerabilidade global: eventos hemorrágicos em 12.7% vs 6.7%. Foram geralmente ligeiros e cutâneos, mas o excesso é claro e merece acompanhamento. A menor taxa de suspensão por EAs é favorável ao remibrutinib, embora parte da vantagem de tolerabilidade esteja associada a efeitos conhecidos da teriflunomida, como alopecia e diarreia. Menos suspensões não significa automaticamente menos risco de todos os tipos. Finalmente, foram estudados adultos relativamente jovens, com incapacidade média baixa e actividade recente. Estes resultados não podem ser transferidos automaticamente para pessoas mais velhas, com incapacidade avançada ou formas progressivas sem actividade inflamatória.
Conclusão: Remibrutinib reduziu surtos e talvez menor incapacidade face a teriflunomida.
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
REVISÕES SISTEMÁTICAS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)
Psiquiatria
n=70 ensaios/coortes (2014–2024) / 172 artigos “media” em EN (2014–2025), RS sem MA
Introdução: A psilocibina passou de substância psicadélica a suposta promessa terapêutica nos últimos tempos. A questão não é apenas “funciona?”, mas se o que se publica nos media acompanha a força — e as limitações — da evidência.
Métodos:
Pesquisa em Medline, Embase, PsycInfo e CENTRAL de ensaios aleatorizados e não aleatorizados de psilocibina para indicações clínicas, publicados entre janeiro de 2014 e outubro de 2024
Pesquisa na Factiva de artigos mediáticos sobre uso clínico da psilocibina, publicados entre janeiro de 2014 e abril de 2025.
Extracção por dois revisores; caracterização dos ensaios quanto a desenho, indicação, psicoterapia associada, eficácia e segurança
Caracterização dos artigos quanto a público, tom, indicação, afirmações de eficácia e conteúdo sobre segurança
Avaliação descritiva do risco de viés dos ECA com a ferramenta Cochrane
Resultados:
O número anual de ensaios e de artigos mediáticos aumentou a partir de 2018
A depressão foi a indicação mais frequente nos ensaios (47/70; 67%) e nos media (138/172; 80%)
43% dos artigos mediáticos referiram PTSD e 42% ansiedade, apesar de evidência ensaística ausente ou limitada para estas indicações
49/70 estudos (70%) reportaram benefício para a indicação primária
125/172 artigos mediáticos (73%) fizeram pelo menos uma afirmação positiva de eficácia; 122 (71%) adotaram tom favorável
65 estudos (93%) com menos de 100 participantes; 31 (44%) reportaram desfechos de segurança; apenas 4 (6%) avaliaram segurança a longo prazo
Apenas 51 artigos mediáticos (30%) mencionaram segurança; 12 (7%) discutiram riscos psicológicos a longo prazo
Comentários: O problema parece ser mais subtil: os ensaios costumam dizer coisas como “possível benefício observado, mas amostra pequena, limitações metodológicas e segurança incerta”, enquanto que os media tendem a dizer “funciona”, por vezes para indicações onde ainda não há ensaios relevantes O exemplo da PTSD ilustra o problema: apareceu em 43% da cobertura mediática, mas não havia ensaio clínico publicado e revisto por pares de psilocibina para PTSD até ao momento da revisão. Não é apenas exagero de magnitude, é extrapolação de indicação. Há também uma assimetria que merece destaque: apenas 44% dos ensaios reportaram desfechos de segurança e apenas 6% avaliaram segurança a longo prazo; nos media, 70% não mencionaram segurança. A revisão também tem limites: incluiu apenas publicações em inglês, usou uma base de notícias específica (Factiva), não incluiu redes sociais, podcasts, comunicados de imprensa ou conteúdo promocional e não avaliou quantitativamente o impacto das mensagens nas decisões de doentes, clínicos ou reguladores. É uma fotografia do discurso público dos media, não do discurso público moderno, que hoje em dia se difunde de forma muito mais lata (e talvez com ainda menor rigor na generalidade?), e não uma medição de dano mediático. A lição a retirar é pertinente e estende-se para além da psilocibina em si: quando a esperança (utopia?) terapêutica é alta e a evidência ainda é precoce, a distância entre “sinal de benefício em estudos limitados” e “evidência de elevada qualidade” é grande e é aí que nasce o hype.
PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS
IA
n=304 casos CPC do NEJM + 325 ep. de urgência do MIMIC-IV-ED, modelo IA (DxO + GPT-5) vs clínicos generalistas
Introdução: A maior parte dos benchmarks médicos entrega ao modelo um caso já “empacotado”: queixa, história, exame objetivo e resultados. Isso não testa o que os clínicos fazem todos os dias — decidir o que perguntar, o que pedir, quando parar e quando assumir um diagnóstico. Este estudo tenta aproximar-se desse processo, acrescentando também o custo estimado dos exames.
Métodos:
SDBench transformou 304 casos CPC do NEJM e 325 episódios de admissão via urgência em encontros interactivos, começando por uma vinheta breve.
A cada passo, o agente diagnóstico pode fazer perguntas, pedir exames ou comprometer-se com um diagnóstico final.
Um “Gatekeeper” fornecia apenas a informação solicitada e, quando o dado não existe no registo original, gerava resultados sintéticos clinicamente neutros, para não dar pistas sobre o diagnóstico final.
O DxO simulava um painel de especialistas, revia o diagnóstico diferencial e incorporava considerações de custo na escolha dos exames.
A acuidade foi avaliada por um “Juíz” com rubrica médica: considerou-se correcto um diagnóstico que não alteraria a abordagem terapêutica.
Custos estimados a partir de preços de um grande sistema de saúde norte-americano; perguntas e exame físico tratados como custo fixo da consulta.
Resultados:
Nos casos de CPC, DxO/GPT-5 sem limitação orçamental atingiu 83,2% de acuidade, com custo médio estimado de 5431 dólares por caso; os clínicos generalistas atingiram 36,1% com recurso a fontes, a um custo médio de 4725 dólares.
Com limitação orçamental, o DxO manteve 80,9% de acuidade a 2241 dólares e 79,6% a 1303 dólares.
Nos casos de urgência, DxO sem limitação atingiu 80,3% a 4979 dólares; os clínicos atingiram 46,8% a 3400 dólares.
Com orçamento mais apertado, o DxO caiu para 73,2% a 2634 dólares e 69,5% a 2037 dólares.
O melhor médico atingiu 62,5% nos casos de urgência, a um custo de 3332 dólares.
O DxO fez, em média, 26 perguntas antes do primeiro exame, contra 6 perguntas dos médicos, sugerindo uma estratégia mais intensiva de história clínica antes de pedir exames.
A orquestração aumentou a acuidade dos modelos base em média 8 % nos casos CPC e 4 % nos casos de urgência.
Comentários: Este é um estudo tecnicamente mais interessante do que o habitual “o modelo acertou numa pergunta”. O SDBench avalia diagnóstico como processo interactivo, com perguntas, exames, revisão de hipóteses e decisão de parar. O DxO não é apenas um LLM com um prompt bonito — é uma arquitectura de orquestração, com múltiplos papéis, crítica adversarial e gestão explícita de custo. Mas a comparação com clínicos precisa de ser lida com muita cautela. Os casos CPC são selecionados precisamente por serem difíceis, didácticos e construídos em torno de um enigma diagnóstico, não representam a casuística de uma consulta ou de um serviço de urgência. Os casos MIMIC-IV-ED (base de dados pública e anonimizada do Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston) são mais representativos, mas continuam a ser notas textuais transformadas num jogo controlado, não doentes à cabeceira. Também há uma assimetria estrutural que os autores reconhecem: o DxO pode interrogar um “oráculo” que responde de forma consistente, enquanto os médicos trabalham com tempo limitado, fadiga, interrupções e a realidade de que a informação nem sempre chega limpa. O modelo não incluiu exame físico real, imagiologia, comunicação, incerteza do doente, seguimento longitudinal ou decisões terapêuticas. Para mim, o resultado mais interessante não é “83% vs 36%”, mas sim que o sistema pareceu obter vantagem sobretudo através de história mais sistemática — muitas mais perguntas antes do primeiro exame — e de uma disciplina explícita contra ancoragem e encerramento prematuro. Isso é plausível e útil para todos nós (médicos e doentes). Também levanta a pergunta prática: quantos minutos, turnos e dados custa essa conversa? O “custo” medido foi o custo dos exames, não o custo total de implementar um painel virtual de especialistas em cada caso. Há ainda um problema conceptual no desfecho: “diagnóstico que não mudaria a terapêutica” é uma finalidade razoável, mas ainda não é desfecho orientado ao doente. O estudo não mostra menos diagnósticos falhados clinicamente relevantes, menos exames desnecessários na vida real, menos internamentos, menos malefício ou melhores desfechos como mortalidade e qualidade de vida. Um sistema pode ser muito bom a adivinhar a etiqueta final de um caso e, ainda assim, não melhorar o cuidado. Na prática, o que este trabalho mostra é que a IA pode ser útil, mais uma vez, como ferramenta de raciocínio diagnóstico estruturado — sobretudo para desafiar hipóteses, sistematizar a história e pensar no custo marginal de cada exame. O que ainda não mostra é que possa substituir o clínico, nem que o seu desempenho se traduza em benefício real. O próximo passo seria como em qualquer tentativa de provar eficácia de intervenção: um ensaio clínico controlado e aleatorizado, com doentes reais, comparando cuidado habitual com cuidado assistido por este tipo de sistema, medindo erros diagnósticos clinicamente relevantes, exames, tempo, custos totais e danos. Até lá: um modelo muito bom e um sinal promissor — não uma vitória da IA.
n=225 cenários, 6 LLMs comerciais, 3x por cenário, 4050 respostas; avaliação benchmark, sem doentes, 02 a 03 de 2026
Introdução: As recomendações Choosing Wisely existem para reduzir cuidados de baixo valor, mas também têm ressalvas para os casos em que o exame ou tratamento é apropriado. A pergunta aqui é dupla: os LLMs sabem dizer “não” ao excesso e sabem evitar o erro oposto — recusar indevidamente algo indicado?
Métodos:
15 recomendações Choosing Wisely, convertidas em 225 cenários: por recomendação, 10 em que a contenção era apropriada e 5 em que a acção era apropriada.
Seis LLMs comerciais de OpenAI, Anthropic e Google, cada um respondendo três vezes a cada cenário: 4050 respostas no total.
Prompt único, na perspectiva do clínico, sem seguimento ou conversa interactiva.
Desfechos primários: taxa de sobreuso — recomendar acção quando a contenção era adequada — e taxa de contenção falsa — desaconselhar acção quando era adequada.
Classificação das respostas por um “juíz LLM”, com adjudicação médica.
Resultados:
Sobreuso em 5,4% das respostas (IC 95% 0,6–12,2%); em 8 das 15 recomendações, os LLMs não recomendaram sobreuso.
Contenção falsa em apenas 0,6% (IC 95% 0,1–1,2%); ausente em 11 das 15 recomendações.
O sobreuso concentrou-se em dois temas: ecografia tiroideia para nódulo incidental subcentimétrico, recomendada indevidamente em 42,8% das respostas, e ECG de rotina em adultos de baixo risco, em 28,3%.
Nas restantes cinco recomendações com algum sobreuso, a taxa variou entre 0,6% e 3,3%.
A contenção falsa foi mais frequente no rastreio de PSA: 3,3%.
Comentários: O resultado geral é tranquilizador, mas convém não transformar a realidade - isto foi um “estudo de benchmark”: 225 cenários curtos, fechados e derivados de recomendações públicas, respondidos por um único prompt e classificados por outro modelo de linguagem. É um teste de aderência a uma regra, não de raciocínio clínico em doentes reais. A assimetria é interessante: os modelos raramente recusaram algo indicado, mas ainda recomendaram excesso em 5,4% das situações de contenção. Num sistema com milhões de interacções, essa percentagem deixa de parecer pequena, e o padrão é mais informativo do que a média: os erros concentram-se em zonas de incerteza real ou de controvérsia entre sociedades — nódulo tiroideu pequeno, ECG de rastreio, PSA — precisamente onde a resposta “certa” depende de contexto, preferências do doente e discussão partilhada. No entanto, a grande limitação é o risco metodológico evidente: um LLM a julgar outro LLM pode partilhar vieses de formulação, de estilo ou de interpretação. A adjudicação médica mitiga, mas não elimina, essa circularidade. Além disso, a ausência de follow-up significa que não sabemos se o modelo mudaria de resposta perante uma pergunta insistente, ansiedade do doente, informação adicional ou pressão para “fazer qualquer coisa”. Na prática, este estudo sugere que os LLMs comerciais já reproduzem razoavelmente bem mensagens de contenção quando estas estão bem definidas, mas não mostra que melhorem decisões clínicas, reduzam exames na vida real ou saibam actuar perante a incerteza — que é, afinal, onde o excesso e o subtratamento costumam nascer. Até lá: bom sinal para comparação de indicadores (benchmark), mas não é evidência de segurança ou benefício em consulta real.
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
n=300 adultos com celulite não complicada de membro inferior, coorte retrospetiva multicêntrica
Introdução: A cefalexina é frequentemente prescrita para celulite não purulenta, mas o esquema de 500 mg quatro vezes ao dia é incómodo e pode penalizar a adesão. Alguns clínicos passaram a usar 1000 mg três vezes ao dia — mesma dose diária total, menos toma — mas faltavam dados comparativos diretos nesta indicação.
Métodos:
Adultos com celulite não complicada de membro inferior, tratados ambulatoriamente com cefalexina durante 5–10 dias.
Comparação entre 500 mg QID e 1000 mg TID, ambas com 3 g/dia de dose total.
Desfecho primário: falência terapêutica, definida como mudança de antibiótico por falta de eficácia documentada ou reacção adversa intolerável, ou retratamento da celulite nos 30 dias após terminar o antibiótico.
Desfechos secundários: revisitamento não planeado ou internamento em 30 dias, reações adversas e tempo até falência.
Resultados:
Falência terapêutica semelhante: 6,7% com 500 mg QID vs 5,3% com 1000 mg TID; p=0,627.
Tempo até falência semelhante: mediana de 7 dias no QID e 5 dias no TID.
Reurgência não planeada ou internamento em 30 dias semelhantes: 4,0% vs 2,7%; p=0,52.
Reacções adversas raras e semelhantes: 0% vs 0,7%; p=1,0.
Comentários: O resultado é plausível e clinicamente conveniente: mesma dose diária total, menos tomas e nenhum sinal de pior desfecho. Para celulite não complicada, onde o problema é sobretudo estreptocóccico e a resposta clínica costuma ser boa, 1000 mg TID parece uma alternativa razoável ao esquema clássico de 500 mg QID. Mas isto não é um ensaio de não inferioridade. É uma coorte retrospetiva, com alocação não aleatorizada e apenas 150 doentes por braço. O desfecho composto é relativamente brando e raro — cerca de 6% — pelo que o estudo tem muito pouco poder para detetar diferenças pequenas, mas clinicamente relevantes. A ausência de diferença estatística não equivale a demonstração de equivalência. Há também o habitual risco de confundimento por indicação: quem recebeu TID pode ter sido diferente de quem recebeu QID em gravidade, IMC, função renal, adesão esperada, acesso a cuidados ou decisão clínica. E o desfecho depende de documentação e de regresso ao mesmo sistema; falência fora da rede, melhora sem nova consulta ou adesão real não ficam bem capturadas. O estudo não mediu adesão — apenas assume que TID poderia melhorá-la. A questão farmacocinética também merece nota: 1000 mg TID dá menos exposição acima do MIC do que 500 mg QID para alguns organismos, embora a dose diária total seja igual. Para celulite por estreptococos e MSSA sensíveis, isso provavelmente importa pouco; para infecções mais graves, tecidos profundos, diabetes, imunossupressão ou suspeita de resistência, a extrapolação é menos segura. Na prática, este estudo acrescenta um sinal tranquilizador para usar cefalexina 1000 mg TID em celulite leve a moderada, não purulenta, em doentes seleccionados — sobretudo quando quatro tomas diárias ameaçam mesmo a adesão. Mas não substitui um ECA de não inferioridade com desfechos clínicos e medição real de adesão. Até lá: opção pragmática plausível; não uma mudança de padrão baseada em evidência forte. Entretanto, nós nem sequer temos cefalexina comercializada em Portugal. Segundo a minha pesquisa rápida, a única cefalosporina oral de 1ª geração que nos safa disponível é a cefradina. Num presente pós-SNAP trial, prevejo usar mais cefalosporina de 1ª geração e menos flucloxacilina, sobretudo em doentes que me preocupem mais. Se algum dia tivermos cefalexina, ficamos com este estudo.
CASOS CLÍNICOS e SÉRIES DE CASOS
Neurologia
Hmm...não estou 100% convencido (9 casos na literatura) mas tem alguma plausibilidade biológica e serve de alarme.
OPINIÃO
PERSPECTIVA
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
Sou parcial por ter co-autorado o primeiro, mas, ainda assim, acho que é um tema de grande relevância para quase todos os médicos, sobretudo generalistas, infecciologistas e quem lida com ITUs (quase todos?). Também gostava de dizer que a resposta pareceu-me, em geral, sólida (não fora ela co-autorada pelo Nico Cortes-Penfield). Posto isso, continuo a achar que a contra-indicação a fosfomicina na ITU complicada é dogmática, embora reconheça que, idealmente, a resposta deveria vir de ECA robusto para fosfomicina em 1ª-linha e não depois de transição.
FOAMed
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
Grande revisão do grande mestre em MBE Justin Morgenstern. Talvez não muito longiquamente, sairá material das WikiGuidelines sobre o tema. Até lá, fiquem com isto.
Neurologia
Magnésio na cefaleia aguda? Será?? Hmm...
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