No Substack: O que não mata, engorda
TABELA DE CONTEÚDOS
SINOPSE
🎂 Nata da nata
- TEP submaciço --> tPA melhor que AC no doente e dose mais adequados
- SAHOS --> Farmacoterapia é um "ehhm..."
🍰 Nata
- Cirurgia não-cardíaca --> Parar iECA/ARA2 durante alguns dias não foi muito melhor
- Insulina icodec --> Não-inferior à glargina
- Diabetes insipidus central --> Défice central de oxitocina
- Esofagite eosinofílica --> Evitar apenas leite animal não é pior que evitar vários alimentos
- Vasculite-ANCA refractária --> Rituximab superior a AZA
- Artrite Reumatóide --> Peresolimab (estimulador PD-1) não muito convincente
- Infecção CRAB grave --> Sulbactam/durlobactam não-inferior a colistina
- Parasitas --> Emodepsido mais eficaz que placebo e albendazol para tratar tricuríase e ancilostomíase
- Lepra --> Dose única de rifapentina protegeu co-habitantes
🧾Receita
- Vertigem/tontura no SU
🧐 Observações
- Primários: Programa de stewardship clínico | Sustentação de submissões de fármacos para aprovação à EMA | Poupar a bexiga vs cistectomia radical na neoplasia vesical invasiva | VL vs LD para visualização e intubação |
- Casos e séries: Eritema desde o fogo | Língua preta
☝ Opiniões
- Perspectiva: Onda omicron na China
🌎FOAMed
- Tontura e vertigem na urgência (ultra-recomendado) | Intoxicação por ADT | Disfagia | Mammografia salva vidas?
REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs
Doente crítico/urgente
14 ECAs / n=2.132, MEDLINE, EMBASE e Cochrane, PRISMA / CRoBT / ROB-MEN, 03/2023
P - TEP submaciço = TEP c/ disfunção do VD s/ instabilidade HD (disf. VD = TC, Eco ou Biomarcador como TnI ou BNP)
IC - AC (13), tPA (10), trombólise dose-reduzida (2), trombólise-catéter eco-assistido (2), trombólise-catéter (1)
O 1º » MENOR mortalidade hospitalar tPA vs AC - RR 0.35 (IC 95% 0.09-0.81) | Igual/sem inferência possível p/ o resto
» IGUAL hemorragia major tPA vs AC | Igual/sem inferência possível p/ o resto
2º » Maior hemorragia minor tPA vs AC - RR 1.95 (IC 95% 1.03–3.63) | Igual/sem inferência possível p/ o resto
» Menos TEP recorrente tPA vs AC - RR 0.28 (IC 95% 0.08–0.75) | Igual/sem inferência possível p/ o resto
Comentário: Bom resumo muito geral do que acontece quando tratamos TEP submaciços com trombólise. Ainda subsistem muitas dúvidas sobre o tema, e o grupo "TEP submaciço". Entretanto, parece-me haver prova suficiente para justificar trombólise em casos seleccionados onde o potencial risco de TEP seja elevado (que é acima de tudo a PCR e morte nesse contexto) e o potencial risco hemorrágico seja baixo. Por outro lado, ainda não há prova convincente (nem mesmo grande teoria fisiológica, na verdade...) para justificar trombólise administrada por um tubo comprido na veia até ao pulmão (trombólise por catéter) vs por uma pequena seringa na veia periférica (trombólise EV habitual). Em baixo deixo-vos um potencial algoritmo de selecção e tratamento do capítulo de TEP do IBCC. Este capítulo está muito bom, além de ajudar a perceber quais os TEP submaciços de alto-risco, também aborda o outro complexo tópico da dose de tPA - é aqui onde poderá estar a chave, os estudos existentes parecem demonstrar que a eficácia e segurança são maximizadas com doses mais baixas que os habituais 100mg - pelo que aconselho mesmo lê-lo a quem se interesse pelo tema. Também é importante salientar que esse risco hemorrágico aumenta nos casos em que se faz anticoagulação e trombólise simultaneamente, pelo que é ajuizado reservar a heparina até termos a certeza que não faremos trombólise. Por último, lá mais para o final desta década saberemos mais sobre tudo isto com os aguardados HI-PEITHO (trombólise EV vs trombólise por catéter) e PEITHO-3 (trombólise baixa-dose vs heparina).
Conclusão: Sem grande prova comparativa. Desta revisão sistemática em rede dos ECAs que incluem TEP submaciço definido como disfunção sistólica do VD sem instabilidade hemodinâmica e que estudaram mortalidade e hemoragia, parece haver menor mortalidade intrahospitalar e maior hemorragia minor com trombólise vs anticoagulação. Urge ainda encontrar o subgrupo, dose e método de administração ideais.
Pneumologia
14 ECAs / n=3.085, PRISMA-NMA / ~CRoB 2.0, Medline / Embase / Central / CT, 2022
P - SAHOS c/ hipersonolência
I - Farmacoterapia (modafinil, pitolisant, solriamfetol, ...)
C - Placebo ou Farmacoterapia
O » Menos hipersonolência com solriamfetol (-3.85) e modafinil (-2.25) e pitolisant (-2.78) na escala de Epworth às 4S
» Menos hipersonolência com solriamfetol e modafinil no teste de manutenção de vígila às 4S
» Mais descontinuação por EAs com solriamfetol e modafinil (RR 2)
Comentário: Nem sabia da utilização de farmacoterapia para este fim. Depois de 14 ECAs, não convence. Apesar de uma redução superior a 2 na escala de Epworth (0-24) ter sido considerada clinicamente relevante, pouco mais do que isso essa redução foi. Além disso, com duplicação relativa dos efeitos adversos. Por último, seria fundamental comparar com ventilação não-invasiva. Claro que medicação deve ser bastante preferível para os doentes que VNI. Tem é de funcionar alguma coisa...e, mais que tudo, ser comparada em ensaio (talvez até já tenha sido, não sei).
Conclusão: Numa população de doentes com SAHOS e hipersonolência, a farmacoterapia foi um tanto ou nada eficaz em reduzi-la mas aumentou os efeitos adversos
ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS
Cirurgia, Ortopedia & MFR
n=7.490, multicêntrico em 110 centros de 22 países, 2018-2021
P - Cirurgia não-cardíaca + =>1 problema cardiovascular
I - Parar iECA/ARA desde noite anterior até 3d após cirurgia
C - Manter iECA/ARA
O 1º » IGUAL ~MACE-modificado - 14%
2º » Menos hipotensão periOP com necessidade de intervenção médica - 23 vs 28 %
» Iguais desfechos secundários no geral
Comentário: Não me espanta. Damos demasiado valor ao que os medicamentos que usamos para tratar problemas crónicos fazem a curto-prazo. Numa condição e cirurgia estáveis, não me espanta nada que parar ou manter seja relativamente igual at the end of the day. Houve um pouco mais de hipotensão periOP, mas vejam que, mesmo no grupo em que pararam estes fármacos, tal aconteceu em 23% dos casos. Eu diria que, num mundo ideal em que tenha tempo e estrutura para aconselhar os doentes a parar, será melhor. Mas, caso tal não tenha sido possível, doente estável e cirurgia electiva sem expectativa de complicaçóes, não parar não será grave. No mundo real, isto é feito caso a caso com o doente internado em enfermaria geral ou nos cuidados intensivos, pelo que este 1 vs 1 é meio utópico.
Conclusão: Na cirurgia não-cardíaca de doentes com pelo menos um problema cardiovascular, parar iECA/ARAs antes da cirurgia e por mais 3 dias após não reduziu os desfechos relevantes de mortalidade e cardiovasculares, mas reduziu hipotensão peri-operatória com necessidade de medicação.
Endocrinologia
n=582 (746 rastreados), NIT, não-oculto, 80 centros e 9 países, 2021-2022
P - DM2 c/ HbA1C 7-10 % (HbA1C média foi ~8.3%)
I - Insulina icodec (semanal) + insulina rápida 2-4x/d
C - Insulina glargina (diária) + insulina rápida 2-4x/d
O 1º » Não-inferior redução de HbA1C aos 6M » -1.2% em ambos
2º » Não-inferiores/Iguais EAs, EAs graves e hipoglicémias
» Não-inferiores
Comentário: Na semana passada escrevi sobre o ONWARDS 2 (ao qual até dediquei o título dessa semana e um refrão duma conhecida e pujante banda portuguesa). Estema semana, no mesmo jornal, temos a evolução para o nível 4. Resultados de novo animadores! Espetar uma agulha na barriga 1x/semana parece ser exactamente igual a espetá-la todos os dias. Volto a reiterar que (talvez num futuro não longíquo), com o crescimento de outros moduladores de incretinas como aGLP1 e etcetera, talvez a insulina até venha a ser uma opção cada vez menos usada, já que nunca provou melhores os desfechos cardiovasculares (até pelo contrário), os que realmente importam na DM2.
Conclusão: Insulina semanal icodec não-inferior à insulina diária glargina na redução de HbA1C após 6 meses
n=30, estudo de caso cantrolo com ensaio aleatorizado duplamente-oculto c/ crossover aninhado, Suíça (Basel), 21-22
P - Diabetes insipidus central | Saudáveis
I - MDMA 100mg dose única » wash-out de 2 semanas » Placebo
C - Placebo wash-out de 2 semanas » MDMA 100mg dose única
*MDMA (ectasy / metanfetamina) = Participa na activação central do sistema de produção de oxitocina
O 1º » MENOR AUC - 6.446 vs 102.095 pg/ml
2º » Menor melhoria subjectiva na sociabilidade, empatia e ansiedade
» Mais hipoK mas iguais/menores outros EAs (fadiga, apetite, ...)
Comentário: Isto é um ensaio piloto e com desfecho não-orientado à doença, mas acho que a pergunta e conclusão são relevantes e o desenho utilisado bastante original. Critica-se frequentemente a utilização de aleatorização e comparação com controlo fora do âmbito puro de testar intervenções farmacológicas. Este estudo original demonstra como a utilidade extravasa esse âmbito, desde que consigamos usar o teste de intervenções em nosso favor...como aqui. Diria que é apenas gerador de hipóteses, mas abre a hipótese forte de que o fenótipo de doentes com diabetes insipidus central e deficiência primária de oxitocina de que se suspeita não é nada de descartar para o lixo.
Conclusão: Doentes com diabetes inspidus central não respondem ao estímulo de produção de oxitocina da mesma forma que pessoas saudáveis, o que abre a hipótese de que os primeiros tenham um défice central de oxitocina
Gastroenterologia & Hepatologia
n=129, IdT, não-oculto, multicêntrico nos EUA, 2016-2019
P - Esofagite eosinofílica sintomática e c/ IBP + exclusão extensa
I - 1FED » Evitar 1 alimento - leite de origem animal
C - 6FED » Evitar 6 alimentos - leite de origem animal, trigo, soja, peixe/marisco, amendoins e nozes
O 1º » IGUAL remissão histológica após 6 semanas - 40 vs 36 %, dif. 6% c/ IC95 -11 a 23 %, p=0.58
2º » Iguais desfechos secundários
» Dentro dos refractários, quase todos atingiram remisão (1FED » 6FED » corticóide)
Comentário: Tenho ideia de ter havido um ensaio muito recente sobre o mesmíssimo tema e com a mesmíssima intervenção, mas não o encontro. Tal como na altura, reforço o problema do desfecho primário não ser orientado ao doente e também a questionar-me se será mesmo necessário evicção alimentar de todo. Por enquanto, parece-me bom saber que, ao menos, estes doentes podem disfrutar dos vários prazeres gastronómicas presentes na 6FED.
Conclusão: Dieta com evicção de 6 alimentos não-superior a evicção de 1-alimento na esofagite eosinofílica, nomeadamente na remissão histológica (e ainda noutros desfechos secundários).
Imuno-mediadas
n=170, não-oculto, 29 centros em 7 países, 2013-2016
P - Vasculite-ANCA recidivante depois de remissão após idução prévia >3 meses com CFF, RTX ou MFM
I - Rituximab 1g 4/4 meses até 20º mês
C - Azatioprina 2mg/kg/d c/ destitulação após 24º mês
I: PDN e rituximab 4x375mg/m2/S 0-4ºmês » Remissão aos 4M » M: I vs C 4-24º mês » Follow-up 24-48º mês
O 1º » MENOS recidiva aos 36 meses (3 anos) - HR 0.41 (IC 95% 0.27 a 0.61), p<0.001
2º » Menos EAs graves - 22 vs 36 %
» Igual hipogamaglobulinémia e infecções
Comentário: Finalmente, publicado um ECA cujos resultados já tinham sido anunciados há um tempo. Não é a minha área de maior conhecimento, mas do que percebi já sabíamos de que rituximab fosse superior na manutenção com o MANIRITSAN, havendo se dúvidas se o seria mesmo na manutenção já depois de recidiva prévia e com indução à base de rituximab (que tinha sido não-inferior a ciclofosfamida na indução após recidiva no RAVE). Agora finalmente publicado, confirmamos que, realmente, a recidiva é muito menor com o rituximab e com bastante menos efeitos adversos (a AZA tem um NNH de 7!). Para uma discussão mais detalhada e informada, espreitem o NephJC recente.
Conclusão: Rituximab superior a azatioprina na manutenção de vasculite-ANCA recidivante, com menos recidiva e menos efeitos adversos.
n=??? (98?), duplamente-oculto, 26 centros de vários países e continentes, 2021-2022
Um novo medicamento que estimula a via inibitória PD-1, tão famosa ultimamente na oncologia, melhorou muuuito discretamente a actividade de doença de AR moderada-grave e mal controlada aos 3 meses. Tudo isto traduziu-se numa diferença de 1 valor na escala DAS28-CRP e, surpresa surpresa, a melhoria não foi consistente em todas as escalas. Mais uma vez e como já é habitual nestes fármacos "revolucionários", comparação apenas contra placebo.
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
Sulbactam–durlobactam vs colistin for serious Acinetobacter baumannii–calcoaceticus complex - ATTACK | Lancet ID
n=181, NIT, não-oculto, 59 centros em 16 países, 2019-2021
P - Infecção ABC c/ tto anti-GN<48h + APACHE II 10-30 ou SOFA 7-11
I - Sulbactam/durlobactam 1/1g qid + Imipenem/cilastina 1/1g qid
C - Colistina 2.5mg/kg bid + Imipenem/cilastina 1/1g qid
O 1º » Não-inferior mortalidade após 28 dias na análise 1ª dos 125 ABC carbepenem-resistentes - RRA 13.2% (30 a 3.5)
2º » Menos nefrotoxicidade - 13 vs 38 %
» Menos EAs graves (41 vs 49 %) e descontinuação por EAs (11 vs 16 %)
Comentário: Isto era um tema ultra desconhecido para mim, não me lembro de alguma vez ter visto uma infecção por acinetobacter, quanto mais infecção grave por acinetobacter resistante a carbapenemes. Mas do que consegui ler, a escolha do controlo é bastante conversa. Acreditando no UpToDate, a estratégia recomendada é monoterapia com beta-lactâmico de actividade anti-acinetobacter ou carbapenem em infecção não-graves e terapia dupla com um destes que falei adicionados a uma quinolona ou aminoglicosídeo, ficando as polimixinas e tetraciclinas para 2as escolhas. Não andei a ver em guidelines nem falei com infecciologistas sobre o tema, dada a raridade do tema e pouca relevância para a minha prática. No entanto, do que também li por alto no twitter, a escolha de colistina como controlo é controversa, como suspeitava. Além disso, o que mais me causa mesmo desconforto neste ensaio é o facto de ser aparentemente de não-inferioridade mas não tal estar especificado no resumo nem sequer no protocolo do CT. Também no percebo o salto de infecções graves por acinetobacter na população para CRAB (resistente a carbapenem) no desfecho. Por último, o sinal de alarme de que os resultados já foram divulgados há pelo menos um ano (acho até que mais) e só agora é que o artigo foi publicado.
Conclusão: No tratamento de infecções graves por acinetobacter baumani, sulbactam/durlobactam adicionado a imipenem foi não-inferior a colistina adicionada a imipenem no subgrupo das infecções resistentes a carbapenem (comparador que provalmente não será o SOC em muitos hospitais)
n = 276 tricuríase / 176 ancilostomíase, não-oculto (apenas assessor), Tanzânia, 2021
Pelos vistos, a veterinária já usa este emodepsido, um anti-helmíntico ou anti-parasitário que não conhecia. Agora, foi também estudado na população de homens duplamente sabedores e, palmas!, contra albendazol e placebo. Sem dúvidas que emodepside 30mg seja mais eficaz que placebo, e também parece ser um pouco melhor que albendazol. Atenção aos efeitos adversos de tonturas e cefaleias, mas não parecem haver mais efeitos adversos graves e/ou fatais.
n=207 vilas / 7.450 pessoas, aglomerados de cidades/distritos no sudoeste da China, 4 anos
Trago isto mais pela curiosidade que outra coisa. Apesar de o risco de infecção cumulativa dos co-habitantes de infectados com mycobacterium leprae ser muito baixo por si só, parece ser ainda menor com uma toma de rifapentina.
LINHAS ORIENTADORAS ou GUIDELINES
Doente crítico/urgente
GRACE significa guidelines for reasonable and appropriate care in the emergency department e esta é já a 3ª linha orientadora ou guideline feita por este grupo. Gosto bastante delas, são uma tentativa de condensar em poucas e pragmáticas recomendações temas abordados no serviço de urgência. Gostei mesmo desta, muito informativa e auxiliadora para pobres almas como a minha que têm sempre de rever a abordagem da tontura/vertigem de tempos a a tempos. Não vou comentar mais porque o SGEM já o fez brilhantemente convidando um dos autores (em baixo).
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
n=493. 724, estudo prospectivo "antes-e-depois", 39 clínicas/hospitais e 1 serviço de telemedicina, EUA, 2018-2021
Apesar de "antes-e-depois" (before-and-after) e sofrer do potencial e comumente falado "efeito de hawthorne", gostei deste estudo. Primeiro e obviamente, porque tenho o viés directo de acreditar no stewardship. Como muitos dizem, "um bom estudo observacional é o que confirma os meus vieses". Okay, eu argumento que há aqui algo mais do que apenas viés, quando fiz um estágio de stewardship no estimada UPCIRA do Hospital São João andei a ler sobre prova científica de sustentação desta entidade e achei que havia argumentos, se não directamente clínicos (apesar de os ver), pelo menos claramente económicos na redução de prescrições e consumo de antibióticos. Isto daria uma conversa mais longa, mas é preciso justificar o porquê de achar que stewardship é uma intervenção positiva antes de partir para este estudo. Ora, no estudo, um modelo qualitativo relativamente pragmático demonstrou que durante a intervenção (que constistiu assim muito resumidamente em "activdade de stewardship clínico", parecido com que as UPCIRA/PPCIRAs fazem) houve redução significativa de prescrições antimicrobianas e ainda aumento de utilização de antibióticos de 1ª-linha nas primeiras escolhas. Gostei do pormenor de terem acrescentado uma fase de "sustentação" depois da intervenção, o que, a meu ver, atenua o efeito de hawthorne (não o anula). Bom saber.
Meta-investigação & MBE
n=142, estudo transversal dos "CSR" (relatórios de estudos clínicos), 2016-2018
Durante este período, foram submitidos 142 medicamentos para aprovação à EMA. Das 119 submissão únicas à EMA, 46% basearam-se num único ensaio e 13% num único ensaio de fase 1! 25% não foram registados em base de dados de ensaios, nenhuma publicação em revista em 16% e ambos em 13%!! Desculpem a exclamação, mas queria mesmo reforçar isto. Repetindo, metade dos fármacos submetidos para aprovação pela EMA apenas se basearam num único ensaio, dos quais uma porção substancial foram ensaios de fase 1, um quarto não foi registado e um sexto nem sequer publicação teve. E pelos vistos isto não é novidade, nós é que andamos a dormir encostados à baliza. Agora, visualizem o recente EXIT-SEP, o ensaio chinês em que uma infusão de ervas diminuiu a mortalidade na sépsis. Eu fiquei bastante surpreendido com os entusiasmantes resultados, mas eu e maioria concordará que têm de ser validados. Se aplicarmos esta lógica de usar migalhas, com este ensaio até já temos mais que isso, uma fatia recheada. No entanto, queremos entrar nesta lógica basear a comercialização do bolo com base na migalha?
Oncologia
n=722, estudo retrospectivo com propensity-score, 3 centros EUA/Canadá, 2005-2017
Neste estudo retrospectivo de tratamento de neoplasia vesical invasiva não-metastizada (T2–T4N0M0), tratamento trimodal (ressecção + QT + RT) parece não se associar a piores desfechos depois de ajuste com propensity. Pelos vistos, tem sido difícil fazer ECAs. Enquanto não temos, parece menos invasivo para o doente poder manter a bexiga.
Técnicas, POCUS, Exames & Outros
n=1.786 (1319 VL / 467 LD), subanálise post-hoc dos BOUGIE e PREPARE II, SU/UCI
Nesta subanálise não pré-planeada de 2 conhecidos ECAs publicados no JAMA no ano passado (1º foi o da frova vs estilete e 2º o bizarro do bolus NaCl para evitar colapso CV pós-extubação), os autores quiserem comparar intubações por vídeolaringoscopia e laringoscopia directa e, surpresa surpresa, melhores desfechos com VL, incluindo de sucesso de 1ª-passagem. Sobretudo, maior sucesso comparativo com VL quanto menor for a visualização glótica (o que faz todo os sentido) Ultimamente, todos os estudos observacionais têm apontado no mesmo sentido, mas lá está, são observacionais. Mesmo esta análise de ensaios continua a ser observacional, apesar de os grupos estarem um pouco melhor balanceados, claro. No entanto, e aqui os autores ganham pois não sabiam quando decidiram estudar isto, bem recentemente soubemos num ECA que VL é bem superior a LD em contexto electivo (que já analisei no mês passado). Para contexto emergente, em breve saberemos. A minha previsão é de que o ECA vai ser positivo, já que a suposta maior vantagem da VL é mesmo nos contextos mais emergentes e dificeis (desde que num ambiente de trabalho preparado para tal, claro). No entanto, aguardarei até publicação.
CASOS CLÍNICOS e SÉRIES DE CASOS
Dermatologia
Eritema desde o fogo. Poético.
Oncologia
Vem com brinde de imagem. Ora topem a imagem e discussão.
OPINIÃO
PERSPECTIVA
Meta-investigação & MBE
Este não esperava ver a ser publicado numa das mais lidas revistas internacionais. Verdade seja dita, o JAMA Internal Medicine é um journal à parte (digo como elogio, é dos meus favoritos). Boa perspectiva, dá que pensar.
FOAMed
Doente crítico/urgente
Amigos, este episódio é puro ouro para qualquer urgencista i.e. todo o internista português. Leiam, oiçam, pintem, divulgem, rebolem, cantem e internalizem (eu cá tentarei, sem promessas ambiciosas).
Intoxicação por antidepressivos tricíclicos. Acho que nunca vi pelo que não sei até que ponto não é rara, mas boa revisão rápida aqui.
Gastroenterologia & Hepatologia
Bom resumo curto de abordagem de disfagia.
Geral, Geriatria & Paliativos
Gostei muito. Pelos vistos não sou o único a não adorar estas listas de critérios Beers. No entanto, acho que não é assim tão má como é aqui dito. Aliás, não concordo com a parte de rivaroxabano vs apixabano. À data de hoje em que ainda não sabemos os resultados do COBRA trial, o apixabano é, na minha opinião, o que mais argumentos a favor reune. Tem a única desvantagem da posologia, mas diria que vence o rivaroxabano no resto (comentei lá no blogue).
Oncologia
Será que salva?
ARA - Aumento de Risco Absoluto | ECA - Ensaio clínico aleatorizado | ITA - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática