Fevereiro 2023 - #4 Fibrina e oh!, lise.

SINOPSE

🎂 Nata da nata

Vacina anti-influenza e menos mortalidade na população cardiovascular.

🍰 Nata

Rivaroxabano melhor que enoxaparina na anticoagulação pré-ICP, QT consolidativa melhor que TxMO na 1ª-linha de tratamento da LMA de risco-intermédio, esquema de tratamento de TB pulmonar com 8 semanas possível (!), tenecteplase 0.25mg/kg não-inferior a alteplase e argatrobano adjuvante a alteplase não eficaz no AVC isquémico, palidotomia por ultrassom no parkinson promissora, descontinuação de ITC de 1ª-linha possível no carcinoma de células renais sob tratamento, espaçador de ácido hialurónico para poupar o recto na radioterapia da próstata promissor e cuidado com a cannabis nos doentes a fazer canabinóides orais medicinais.

🧾Receita

Opióides na dor crónica (resumo: evitar sempre que possível!).

🧐 Observações

- Revisões: Investigação no covid-longo de má qualidade, efectivade das vacinas anti-covid assegurada a longo-prazo e programas de stewardship antimicrobiano eficazes.

- Sub-análises: Muito maior bradiarritmia silenciosa e colocação de PM no LOOP trial sem melhoria dos desfechos!!

- Telemedicina equivalente a presencial no seguimento pós-operatório, algoritmo STANDING para diagnóstico diferencial de vertigens sensível e específico, estratégia #opioidfree eficaz, gene produtor de factor IX promissor para tratamento de hemofilia B, transmissão de influenza entre co-habitantes de 50% (aumentou ou mais diagnóstico?) e infeliz baixa exigência da FDA na aprovação de fármacos apesar de ensaios negativos.

- Casos: Nem todo o supra de ST é EAM.

☝ Opiniões

A sopa de galinha como panaceia universal e alteplase pior que antiagregação dupla no avc menor (!).

🌎FOAMed

Haloperidol no SU? (polémica). Zinco para reduzir covid-19?? (polémica!!)

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REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Cardiovascular

Influenza Vaccination as a Prevention Therapy for Stable CAD and ACS | The AJM

n=4.187, 5 ECAs, até 2021

Redução estrondosa de mortalidade (melhor se fosse apresentado em números absolutos…ainda assim, RR de 50% é muito), sobretudo se síndrome coronário agudo. Curiosamente, sem diminuição de revascularização, AVC e IC, pelo que parece ser uma protecção directa entre a vacinação anti-influenza e mortalidade. Reforça o que já sabíamos, esta vacina é sobretudo importante nesta população e com reduções absolutas (a meu ver) estrondosas (vejam as RRA e os NNT dos ensaios!).

ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

Rivaroxaban vs Enoxaparin on MACE and Bleeding Risk in pre-PCI ACS - H-REPLACE | JAMA NO

n=2055, NIT, não-oculto, 21 hospitais na China, 2021-2022

P - SCA sem ICP (fora de janela ou pré-ICP)

I - Rivaroxabano 2.5 / 5 mg bid

C - Enoxaparina 1mg/kg bid

*AAS 100mg + Clopidogrel 75mg em ambos

O 1º » Não-inferior (ou superior?) Risco Hemorrágico - 4.7 ou 5.3 vs 6.8 %

Não-inferior (e superior?) MACE - 2.3 ou 2.1 vs 3.4 %

2º » Não-inferioridade (e superioridade?) nos outros desfechos

Comentário: Resultados bastante promissores se acharmos que anticoagulação pré-revascularização é o caminho. Além de não-inferioridade, tendência para superioridade tanto em desfechos de eficácia e de segurança com rivaroxabano, o ideal que todos deveríamos almejar. Agora, sobre a questão de anticoagular em si, em quem e durante quanto tempo, persistem muitas dúvidas…se estiverem interessados, consultem as extensas revisões da FOAMed sobre o tema como Heparin for Acute Coronary Syndromes – TheNNTTheNNT, Mythbusting: Heparin isn't beneficial for noninvasive management of NSTEMI Heparin for Acute Coronary Syndrome: an evidence review - First10EM, Heparin in STEMI and PCI - does it help? - First10EM, Heparin for ACS and STEMI | Journal Jam Podcast | Emergency Medicine Cases.

Hematologia

Allogeneic Transplantation vs CT in Intermediate-Risk Acute Myeloid Leukemia - ETAL-1 | JAMA O

n=143, ITT, não-oculto, 16 hospitais na Alemanha, 2011-2018

P - LMA risco-intermédio + QT indutora + Dador compatível + 18-60A

I - TxMO alogénico

C - QT consolidativa (citarabina alta-dose) +- TxMO de resgate se falência

O 1º » Igual (ou inferior!) mortalidade a 2 anos - 74 vs 84 %, p=0.22

» Maior SV livre-de-doença a 2 anos - 69 vs 40 %, p=0.001

2º » Maior mortalidade sem-falência a 2 anos - 9 vs 2 %, p=0.005

» Igual QdV

*desfechos iguais se classificação de risco de LMA for MRC ou ELN

Comentário: Exemplo de como melhor disease-free survival pode conviver com pior overall survival. E com isto vos deixo.

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Treatment Strategy for Rifampin-Susceptible Tuberculosis - TRUNCATE-TB | NEJM

n=674 (de 1179), NIT (12%), adaptativo, não-oculto, 18 centros na Ásia e Uganda, 2018-2020

P - TB pulmonar

IB - RIPEL (RIPE + Linezolida) 8S -> +2S (12S) se TB persiste -> Habitual +12S (24S) se TB persiste

IC - RIPEC (RIPE + Clofazimina) no mesmo esquema de IB

ID - RIPLL (RIP + Linezolida + Levofloxacina) no mesmo esquema de IB/IC

IE - IPELL (IPE + Linezolida + Bedaquilina) no mesmo esquema de IB/IC/ID

C - Habitual (24S = 8S RIPE + 16S RI)

O 1º » Inferioridade com rifampicina-linezolida (IB e ID)

Não-inferioridade (morte, tto activo ou d.activa) com line-beda (IE) - 5.8 vs 3.9 %

2º » Menor duração de tto - 85d c/ line-beda vs 105d c/ line-rifa vs 180d c/ habitual

Iguais EAs graves

Comentário: ECA muito interessante. Esforço conjunto para testar o mínimo tempo possível de tratamento com vários regimes diferentes, maximizando a hipótese de um deles ser eficaz num menor espaço temporal. A forma como os desfechos foi medida foi um pouco estranha, juntaram braços numa mesma medição (os IB e ID). Por outro lado, o braço que “ganhou a corrida” (IE) foi avaliado individualmente. Neste tema complexo (“TB is complex”), exige-se cautela. Aguardo os comentários dos supra-sumo da infecciologia, que hão-de estar aí a intensificar-se no twitter, como este. Concluindo, parece-me que nos doentes de baixo-risco (sem VIH!!), as 8 semanas com o regime “IPELL” (IE) podem ser tentadas, mas extra-cautela à medida que nos afastamos do baixo-risco.

Neurologia

Tenecteplase versus alteplase in acute ischaemic cerebrovascular events - TRACE-2 | Lancet

n=1430, NIT, não-oculto (oculto para investigador), 53 centros a Chinna, 2021-2022

P - AVC<4.5h + mRS 0-1 + NIHSS 5-26

I - Tenecteplase 0.25mg/kg (máx 25)

C - Alteplase 0.9mg/kg (máx 90)

O 1º » NÃO-INFERIOR mRS aos 90d - 62 vs 58 % (RR 1.07, IC 95% 0.98–1.16)

2º » Não-inferior hemorragia IC aos 30d - 2%

» Não-inferior mortalidade aos 90d - 7 vs 5 % (RR 1.31, IC 95% 0.86–2.01)

Comentário: Este tema continua a dividir. Sim, a tenecteplase foi não-inferior e tem a vantagem intrínseca de ser muito mais prática. No entanto, i) mantém-se sinal para maior mortalidade já observado noutros ensaios mesmo com esta menor dose de 0.25mg/kg (malefício sobretudo com os 0.4mg/kg do NOR-TEST-2) e ii) o “ser mais prático” pode levar à utilização de trombólise com ainda menor critério no AVC (por exemplo, em AVC menor, apesar de já 2 ECAs negativos no tema).

Argatroban + tPA vs tPA on Neurologic Function in 4.5h onset Acute Ischemic Stroke - ARAIS | JAMA

n=817, não-oculto (oculto para investigador), 50 centros na China, 2019-2021

Neste ECA com adultos com AVC não-menor (NIHSS>5) dentro das 4.5h, a adição de argatrobano a alteplase não foi eficaz. Não fazia ideia que esta experimentação fosse um tema e, na verdade, parece-me uma ideia meio bizarra. Aguardo o dia em que um ECA com metodologia limitada entre pela porta do cavalo e pumba, eis mais um medicamento de lavagem de vaso sistémica no AVC.

Trial of Globus Pallidus Focused Ultrasound Ablation in Parkinson’s Disease | NEJM

n=94, duplamente-oculto, 20 centros em países de vários continentes (++EUA), 2017-2020

P - Parkinson refractário após levodopa

I - Palidotomia por ultrassom

C - Falsa palidotomia por ultrassom

O 1º » MELHOR resposta aos 3 meses - 69 vs 32 %, p=0.003

2º » Melhoria nos desfechos de eficácia

» Mais EAs como disartria, desequilíbrio, alt. visuais/paladar, parésia facial - números?

Comentário: ECA muito pequeno e ainda não consegui ver a magnitude dos efeitos adversos, para saber se a relação risco/benefício será favorável. No entanto, parece-me que foi uma excelente iniciativa e temos as portas abertas para um ECA de maiores dimensões.

Oncologia

Temporary treatment cessation vs continuation of 1st-line TKI in advanced RCC - STAR | Lancet Onco

n=920 (de ~2k rastreados), NIT, não-oculto, 60 centros no RU, 2012-2017

Não-inferioridade não claramente demonstrada, sobretudo para mortalidade. No entanto, demonstrada para qualidade de vida, pelo que é bastante lícito oferecer a hipótese aos doentes de descontinuar medicação, que devem estar tão fartos dela por vezes. Por outro lado, mesmo no braço que descontinuou a medicação os efeitos adversos foram os mesmos.

Hyaluronic Acid Spacer for Hypofractionated Prostate Radiation Therapy | JAMA Oncology

n=201 (de 260 incluídos?), oculto para doente, 12 centros (EUA, Austrália e Espanha), 2020-2021

Neste ECA a estudar uma população de adultos com neoplasia prostática localizada (T1-T2, Gleason<8 e PSA<21ng/mL) tratada com RT hipofraccionada, a utilização de um dispositivo “espaçador rectal” com ácido hialurónico foi eficaz em reduzir a quantidade de RT rectal e a reduzir a toxicidade gastrointestinal. Há aqui algumas coisas que não entendo, nomeadamente o facto de o registo no ClinicalTrials.gov não estar disponível (podem ver o link que eles próprios disponibilizam no artigo). Os 13% de doentes perdidos depois de terem assinado o consentimento de uma amostra já por si pequena contribui também para algum viés. No entanto, uma RRA de EAs de ~10% é sempre de valorizar, motivo pelo qual resolvi trazê-lo aqui na mesma.

Psiquiatria

Oral THC alone or plus cannabidiol on THC Pharmacokinetics/dynamics | JAMA Network Open

n=18, duplamente-oculto, hospital dos EUA

Este ECA pequeníssimo chegou à conclusão que consumo oral de tetrahidrocarbonetos (aKa marijuana) de adultos que estavam a fazer canabinóide oral leva a maior concentração sérica e efeitos adversos da droga. Num mundo onde os canabinóides apelidados de medicinais são moda, é extremamente importante que tenhamos cautela e apliquemos os mesmos princípios de medicina baseada na prova que aplicamos noutros contextos, e não apenas dizer que sim à cannabis porque moda, dinheiro, pressão pública ou outros.

NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES

Geral, Geriatria & Paliativos

Opioids in the Management of Chronic Pain: Synopsis of the 2022 Updated US VA and DoD | AIM

Actualização da norma sobre utilização de opióides, com 20 recomendações simples. Destaco:

Recomendação contra opióides na dor crónica não-oncológica
Sem evidência clara de superioridade de opióide particular
Se opióide em dor crónica, preferir buprenorfina (agonista parcial dos receptores mu)
Se opióide, usar a mínima dose no mínimo tempo possível
Se opióide, monitorizar com frequência e no máximo até 30 dias
Se opióide em dor aguda, SOS ou titulação, recomendação contra opióides de acção-longa

Não é que nada disto seja novo. Mas como é tantas vezes esquecido / ignorado na prática, convém relembrar.

ESTUDOS OBSERVACIONAIS

RS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)

COVID-19

Comparability of Control and Comparison Groups in Studies Assessing Long COVID | AJM

83 estudos (3 ECAs + 80 observacionais), COVID longo, jornais com elevado factor de impacto

Grande maioria estudou incidência, prevalência e factores de risco. Cerca de 50% não usou grupo de controlo e também cerca de 50% não ajustou para confundidores, sendo que dos que ajustaram, 40% ajustaram para menos de 4 variáveis. Isto demonstra a fraca qualidade científica que sustenta o estudo desta entidade nebulosa.

Long-term effectiveness of COVID-19 vaccines in adults | Lancet RM

73 estudos

Nada de novo…mas não se deixem enganar pelas conclusões dos autores! A efetividade “desceu” na hospitalização de 92% para 79% e na mortalidade de 91% para 86%. Não me parece uma grande redução, já para não falar da adjuvância dos vários vieses que contribuem para essa diferença. E ainda bem que a redução não é substancial, mais uma prova da eficácia das vacinas e da imunidade em si!

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Association Between Antimicrobial Stewardship Programs and Antibiotic Use Globally | JAMA NetO

52 estudos (12 ECAs), n=1.794.889

Desta revisão ultra-heterogénea (além da população já por si heterogénea, revisão de estudos onde cabem tanto ECAs como observacionais retrospectivas), os programas de stewardship parecem reduzir prescrição e consumo de antimicrobianos de 10% a 30%. Não me parece mau, mas não sei se com isto conseguimos concluir grande coisa.

SUB-ANÁLISES DE ECAs

Cardiovascular

Bradyarrhythmias in Patients Screened for Atrial Fibrillation vs Usual Care - LOOP | JAMA Cardiology

n=172 de 6004 (3.8%), post-hoc, 4 centros na Dinamarca, adultos >70A + HT, DM, IC ou AVC prévio

Nesta análise post hoc do LOOP descobriu-se que houve muito maior detecção de bradiarritmia (e esmagadoramente mais bradiarritmia assintomática) e colocação de pacemaker no braço de rastreio de FA, sem melhoria dos desfechos clínicos. Estando a falar dum ensaio cuja conclusão-chave tinha sido a mesma (mais detecção de FA não melhorou desfechos), temos aqui mais um argumento contra o sobrediagnóstico e a favor de uma das minhas máximas favoritas menos é mais.

COORTE, CASO-CONTROLO & COORTE TRANSVERSAL

Cirurgia, Ortopedia & MFR

Telemedicine postoperative care among patients Undergoing Bariatric Surgery | JAMA Network Open

n=1182, coorte retrospectiva, hospital académico nos EUA

Seguimento pós-operatório (cirurgia bariátrica) com telemedicina foi equivalente a presencial. Numa realidade em que as listas de espera se acumulam e o colapso parece iminente, coisas que idealmente nos tiram trabalho sem piorar os desfechos são (ou deveriam ser) sempre bem-vindas.

Doente crítico/urgente

STANDING algorithm by interns and senior emergency physicians for causes of vertigo | AEM

n=312, coorte prospectiva de diagnóstico a 1 ano

Algoritmo STANDING para o DDx das causas de vertigem feito por emergencistas. Sensibilidade entre 85% a 90% e especificidade entre 89% a 91% e boa concordância entre interno e especialista.

Geral, Geriatria & Paliativos

No Opioid Strategy at Discharge After Major Urologic Cancer Surgery - NOPIOIDS | JAMA Surgery

n=686, coorte prospectiva, hospital terciário nos EUA, 2017-2021

Estratégia #opioidfree na cirurgia urológica maior foi eficaz em eliminar prescrições de opióide na alta sem piorar desfechos tanto de eficácia (dor) como segurança.

Hematologia

Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B | NEJM

n=54, coorte prospectiva “antes e depois”, 33 centros nos EUA (++) e Europa

Neste estudo gerador de hipóteses, um tratamento inovador com inserção de um vector de adenovírus com gene codificador de factor IX parece ser mais eficaz e seguro que reposições continuadas do factor IX em si. Excelentes notícias. Aguardamos o ensaio controlado e aleatorizado!

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Household Transmission of Influenza A Viruses in 2021-2022 | JAMA

n=84, 5 coortes dos EUA

Risco de transmissão de influenza A(H3N2) entre co-habitantes foi de cerca de 50% na época 2021-2022 (em comparação com 20% nas épocas precedentes).

Meta-investigação & MBE

US FDA Approval of Drugs Not Meeting Pivotal Trial Primary End Points, 2018-2021 | JAMA IM

n=210, estudo de corte transversal, fármacos aprovados pela FDA entre 2018-2021

Dos 210 fármacos aprovados pela FDA entre 2018 e 2021, 10% foram fármacos cujo ECA foi negativo / nulo para pelo menos 1 desfecho primário. Destes 10%, só foram exigidos pela FDA estudos pós-aprovação em 33% dos casos. A ideia deste estudo surgiu na sequência da polémica aprovação do aducanumab (e recentemente, lecanemab), e os resultados não são (mesmo) nada animadores.

CASO CLÍNICO

Cardiovascular

An Uncommon Cause of Acute Chest Pain | JAMA Internal Medicine

Nem todo o supra de ST é EAM oclusivo.

OPINIÃO

PERSPECTIVA

Geral, Geriatria & Paliativos

The Universal Panacea: Chicken Soup | The AMJ

Todos pela sopa, sopa para todos!

Neurologia

Thrombolysis Not Necessary in Mild Nondisabling Stroke: ARAMIS | Medscape

Boom! Alteplase sem melhoria e mais iatrogenia que antiagregação dupla no AVC menor. Aguardamos a publicação do ECA, por enquanto ficamo-nos pela apresentação no ISC 2023.

FOAMed

COVID-19

VIZIR RCT – Zinc For COVID-19? | JF

Is zinc the cure for COVID? | First10EM

Ainda não tinha trazido este ECA porque estou verdadeiramente incrédulo com os seus resultados. Trago apenas estas análises da FOAMed e não o ensaio porque, na verdade, ainda estou bastante céptico dos seus resultados, apesar de não se encontrar nenhuma limitação maior nos métodos além da pequena amostra, mudança no outcome primário a meio do jogo e p value de 0.04. Parece-me demasiado bom para ser verdade e os números ficam mesmo no limite. Serão verdadeiros? Terá havido batota clara? Enfim, presunção de inocência sempre, mas com isto não sei bem o que dizer…

Doente crítico/urgente

Point-Counterpoint | IV Haloperidol Is Safe For Emergency Department Use | JF

Point-Counterpoint | IV Haloperidol Should Be Avoided In The Emergency Department | JF

Argumentação pró- e contra- haloperidol EV. No meio do debate IM vs EC, surge um inofensivo droperidol como eventual vitorioso.

Fevereiro 2023 - #4 Fibrina e oh!, lise.

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