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Abril de 2024 - #3 Tamed Impella

No substack: esFOAMeados No patreon: esFOAMeados Em podcast: Hipótese Nula



Continuando o rol de novidade na cardiologia, esta semana falamos do Impella, que parece finalmente ter sido domado no seu habitat natural.


TABELA DE CONTEÚDOS

 

SINOPSE


🎂 Nata da nata

- Sal --> Redução do consumo pode reduzir mortalidade e doença cardiovascular, ++China/Taiwan (Annals of IM)

- Psilocibina --> Mais eventos adversos não psiquiátricos...e tendência numérica para mais psiquiátricos (JAMA NO)


🍰 Nata

- Impella --> No choque cardiogénico por EAM, grande redução de mortalidade, apesar de EAs (DanGerShock,NEJM)

- ICP preventivo --> Tratamento de "lesões coronárias vulneráveis" poderá ser eficaz...ainda cedo (PREVENT, Lancet

- Semaglutido --> DM2 e ICFEp c/ melhoria na perda de peso...e na qualidade de vida? (STEP-HFpEF DM, NEJM Evid)

- Jejum intermitente --> Mais um ECA sem benefício...este em Sobrepeso e DM2 ou Obesos (RESET, Lancet Health L)

- LMA --> TxMO imediato talvez melhor que QT de resgate pré-Tx (ASAP, Lancet Haematology)

- CCR --> Pembrolizumab adjuvante após cirurgia com melhoria na sobrevida geral (KEYNOTE-564, NEJM)


🧾Receita

- Agitação no SU e fármacos (ACEP)

- Rastreio para UCI da enfermaria geral (SCM)

- Meningite criptocócica (Várias)

- Clostrioides difficiles e transplante de microbiota fecal (AGA)


🧐 Observações

- Primários: Bacteriémia SA e focalização | Diltiazem e NOACs | Semaglutido vs Banda Gástrica (custo/benefício) | Colchicina no EAM e DM2 | aGLP1 e carcinoma de tiróide


☝ Opiniões

- Revisão narrativa: LES (JAMA Internal Medicine)


🌎FOAMed

Síndrome relacionado com infusão de propofol (First10EM) | Raciocínio Clínico e IA (First10EM) | TCE e SU (Frst10EM) | POCUS e S. hepatopulmonar (LFTL)


 

REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Cardiovascular

16 ECAs (8 desfechos 1os / 6 mortalidade total) / n>30.000 (27k mortalidade total), GRADE

P - Adultos (qualquer contexto: comunidade, residência, etc.)

I - Substituto de Sal*

C - Sal regular ou Sem intervenção

*não se usou intervenções de "baixo consumo de sal" ou outros que não usaram substitutos

O 1º » MENOS mortalidade total - RR 0.88 / NNT 200, I2=0, baixa certeza (6 ECAs, todos China/Taiwan)

MENOS mortalidade CV - RR 0.83 / NNT 333, I2=5%, baixa certeza (4 ECAs, todos China/Taiwan)

MENOS MACE? - RR 0.85 (0.71 - 1.00), I2=21%, muito baixa certeza (3 ECAs, todos China)

IGUAIS EAs? - RR 1.04 (0.87 - 1.25), I2=21%, muito baixa certeza (6 ECAs)

2º » Talvez menos PAS e PAD, talvez sobretudo se substituto com teor em potássio

Talvez menos mortalidade à custa de mortalidade por AVC

Comentário: Vem confirmar o que já sabíamos de estudos recentes que temos vindo a trazer ao blogue. Quase tudo isto vem de apenas 1 ECA da China e Taiwan (SSaSS, NEJM), além de que todos os principais ECAs vêm dessa mesma população, pelo que muito cuidado com extrapolações. Adicionalmente, baixa certeza de prova e números absolutos não extraordinários. No entanto, já que a única desvantagem de menos sal na comida ser pratos eventualmente menos saborosos (muito eventualmente, há grandes pratos sem muito sal), nada como tentar reduzir as pitadas de sal.

Conclusão: Utilização de substitutos de sal (maioria com cloreto de potássio) pode reduzir mortalidade total e eventos cardiovasculares sem alterar eventos adversos renais e de hipercaliémia. Difícil de extrapolar para ocidentais.


Psiquiatria

6 ECAs / n=528, 1966-2023

P - Depressão ou ansiedade

I - Psilocibina dose-moderada ou dose-elevada

C - Psilocibina dose-reduzida, placebo ou "outro comparador"

O » MAIS ansiedade, cefaleia, náusea e tontura - RR 2.27, 1.99, 8.85 e 5.81, respectivamente

IGUAL/mais? paranóia ou psicose

Comentário: Psilocibina na depressão ou ansiedade...causa mais ansiedade? Hmm...isto não ajuda em nada ao mesmo cepticismo a estas drogas recentemente transformadas em fármacos. Ainda se tenta alegar que não aumentou paranóia ou psicose...mas vejam o funnel plot do estudo: não parece ser um efeito totalmente nulo. Apesar de o intervalo de confiança ultrapassar o zero, há uma forte possibilidade de estes sintomas serem aumentados. Depois, não esquecer que há comparações de psilocibina com psilocibina, o que subestima os eventos adversos. Volto ao mesmo ponto acerca da psilocibina e do canabinóide: uma esmagadora parte disto é marketing.

Conclusão: Psilocibina em dose moderada a elevada aumenta eventos adversos incluindo ansiedade.


 

ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

n=360 / 355, não-oculto, multicêntrico na Dinamarca, Alemanha e Reino-Unido, 2012-2023

P - Choque cardiogénico há <24h + EAMcEST há <72h ou EOM + FEVE<45%

Excluídos: Outras causas de choque | IC direita | ECG<8 | DNR Basal: 67 anos | 80% masculino | Aleatorizados em 4h | Lactato~4mmol/L

I - Bomba de fluxo microaxial ("Impella") + Cuidados habituais

C - Cuidados habituais

O 1º » MENOR mortalidade total a 6 meses - 45.8 vs 58.5 %, RRA 13% / NNT 8, HR 0.74 (0.55 a 0.99), p=0.04

2º » Mais eventos adversos - 24 vs 6.2 %, ARA 18% / NNH 6, RR 4.74 (2.36 a 9.55)

Mais técnicas de substituição renal - 41.9 vs 26.7 %, ARA 15% / NNH 7, RR 1.98 (1.27 a 3.09)

Mais isquémia dos membros inferiores, hemorragia ou sépsis com bacteriémia

Comentário: Ensaio relevantíssimo! Se na semana passada trouxemos o grande medical reversal de beta-bloqueantes sem eficácia no pós-EAM sem ICFEr, esta semana trazemos o grande medical confirmation da estrondosa eficácia do "Impella" na redução de mortalidade. Apesar de ter sido aprovado há muito, continuávamos com dúvidas em relação à sua eficácia já que não foi superior ao balão intraórtico, que por sua vez também não tem grande prova de suporte. Agora, depois de 11 anos a recrutar e aleatorizar doentes (poderia ter sido bem menos se a FDA tivesse imposto ECA para aprovação!), sabemos que 1 em cada 8 doentes que morreria, sobrevive graças a esta técnica. Atenção, não esquecer que seleccionados doentes com choque cardiogénico de causa por EAM, sem outras causas, sem IC direita e não-comatosos. Ou seja, EAM muito grave mas sem outras coisas muito graves. Também alguma cautela para o grande aumento de eventos adversos...que, no entanto, não chegam a ser relevantes ao ponto de anular a grande redução de mortalidade total. Sim, intervalo de confiança quase ultrapassa o 0 e p=.04....no entanto, possibilidade catastrófica de mortalidade neste contexto (60%), pelo que, provavelmente, vale a pena arriscar. Como nota final, parabéns aos autores (dinamarqueses) pelo original nome do ensaio.

Conclusão: Boma de fluxo microaxial (Impella) reduziu estrondosamente a mortalidade total em doentes com choque cardiogénico por EAM sem outras causas. Também aumentou EAs e ECA pequeno. Provavelmente não teremos outro.


n=1.606 (5.627), não-oculto, multicêntrico em 15 centros, Coreia do Sul / Japão / Taiwan / Nova Zelândia, 2015-2021

P - Adultos + Placas coronárias vulneráveis ​​não limitantes de fluxo (reserva de fluxo fracionada>0.8 em exame de imagem coronário)

I - ICP + Tratamento médico optimizado

C - Tratamento médico optimizado

O 1º » MENOS MCV, EAM lesão-alvo, re-ICP lesão-alvo ou Hospitalização por angina aos 2A - 0.4 vs 3.4 %, p<.001

    2º » Menos mortalidade total, EAM ou ICP - RRA 2.2 % (-4.1 a 0.2 %)

Igual mortalidade total ou EAM

Comentário: Isto também pode parecer uma radical mudança face ao paradigma actual. Os autores tentaram estudar ou até provar que tratamento de estenoses não-críticas mas com placas vulneráveis (reserva de fluxo fraccionada >0.8) seria benéfico. Por este ECA até de alguma escala mas com apenas 20% incluídos dos previamente recrutados, o tratamento destas lesões parece ter reduzido um desfecho composto gigante...mas calma. Ao contrário do ECA acima, estes autores focaram-se em desfechos não necessariamente dirigidos ao doente. Quando vemos a mortalidade total e até os EAM, estes foram iguais (os EAM podem ser variáveis de substituição, dependendo da forma como forem definidos - se forem só definidos por elevação de troponina e ECG podem não se traduzir em relevância clínica). Depois, os eventos absolutos são reduzidos e houve dados perdidos em 50 doentes (sendo que a diferença é explicada por 24 eventos, menos dos que os perdidos - isto traduz-se mais ou menos num elevado índice de fragilidade), houve mais doentes no braço de ICP a fazer anti-agregação dupla e o efeito parece dissipar-se aos 4 e 7 anos, o que é estranho. Portanto, ao contrário do DanGer Shock, este é apenas um sinal de algo que poderá vir, mas ainda sem certezas e provavelmente sem termos encontrado a população ideal.

Conclusão: Tratamento de lesões coronárias de placa vulnerável pode ser benéfico...mas muuuitas dúvidas.


Revelação: eu sou um fã declarado dos agonistas GLP-1 e da forma como revolucionaram não só o tratamento da DM2 como também da obesidade e até da prevenção secundária cardiovascular (SELECT!). Mas atenção, não é por isso que não tenhamos de ser críticos com a habitual "indication creep" ou em bom tuguês "esticar a corda". Neste ECA em que se tentará alegar benefício de semaglutido na ICFEp...calma. São doentes com diabetes e obesos...e também com ICFEp. Alguém tinha dúvidas do benefício nos diabéticos e obesos? Acho que não. Porquê então desperdiçar dinheiro e tempo neste ECA? Provavelmente para "esticar à corda" à ICFEp. Mesmo assim fica difícil pois a corda foi curta. Num questionário de sintomas e funcionalidade (KCCQ-CSS) que vai de 0 a 100, a diferença foi de apenas 7 pontos e a diferença no teste de marcha em 6 minutos foi de apenas 14 metros. Okay, ainda é alguma coisinha, sim...mas à custa de aumento de risco absoluto de eventos adversos de 10%, o que equivale ao number needed to harm de 10 (em doentes tratados, 1 doente a mais tem eventos adversos se tratado com semaglutido). Já escrevi mais do que queria mas acho que fui claro no conceito e consequente receio que gostava de partilhar.


Geral, Geriatria & Paliativos

n=100, não-oculto, centro único, Dinamarca, 2019-2022

P - 30-70A + Sobrepeso (IMC>25) e Pré-DM / Obesidade (IMC>30) + Sem restrição de hora p/ comer (>12h/d)

I - Jejum intermitente = Restrição de refeição 10h/dia

C - Habitual

O 1º » IGUAL peso aos 3 meses

2º » IGUAL peso no seguimento subsequente (aos 6 meses)

Comentário: Nada de muito a dizer. ECA pequeno é verdade...mas até quando precisaremos de ECAs para não ficar provado que jejum intermitente é, na generalidade superior? Sejam saudáveis e ponto final.

Conclusão: Restrição de refeição em 10h/dia sem diferença na perda de peso de adultos de risco metabólico.


Hematologia

n=281, não-inferioridade, ITT e PPA, não-oculto, multicêntrico em 16 centros na Alemanha, 2015-2022

P - 18-75 c/ LMA alto-risco (ELN 2022) + Refractário a indução / vigilância + Fit para QT + Sem co-morb

I - "Controlo de doença" - Transplante imediato c/ condicionamento sequencial c/ QT baixa-dose e condicionamento baixa-dose "FLAMSA"

C -  "Indução de remissão" - QT resgate pré-transplante c/ citarabina elevada-dose (bid em D1 e D3) e mitoxantron (em D3 e D5)

O 1º » Não não-inferior / Melhor?? sucesso de tratamento (remissão 2M pós-tx) - 83 vs 79% em ITT / 84 vs 81% em PPA

2º » Igual mortalidade geral aos 5 anos

Iguais/menos mortes entre indução de remissão e condicionamento - 2 vs 4

Menos eventos adversos não-hematológicos - 21 vs 61 %

Menos tempo no hospital - 15 vs 42 dias (27 dias!)

Comentário: Não é todo a minha praia já que o meu hospital não-central não tem estes doentes sujeitos a transplante de medula óssea. No entanto, aguçou-me a vista por ser uma susposta novidade meio medical reversal. Era prática frequente fazer uma indução de remissão completa antes de transplante de medula óssea com base em estudos observacionais com muitas limitações, embora esta indução seja feita com quimioterapia de resgate bastante pesada. Estes alemães não-conformados decidiram reformar o status quo (embora estes sem cortar as raízes do passado...) e comparar esta indução de remissão com transplante o mais cedo possível. Como muito rigorosos que são decidiram concluir que o desfecho primário de sucesso de tratamento não foi não-inferior pois não cumpriu as margens pré-definidas...mas malta, até houve, na verdade, uma melhoria numérica nesse desgecho com esta estratégia menos invasiva. Mesmo sem perder o rigor estatístico e tendo cuidado sem afirmações fora deste eixo dos aprumadinhos dos números, houve menos eventos adversos e menos tempo no hospital, com menos cerca de 1 mês no hospital para quem se livrou da QT de resgate. Será este um novo início de paradigma? Gostaria de ouvir hematologistas e experienciados em MBE, talvez os apanharemos no futuro.

Conclusão: Indução de remissão com quimioterapia não superior a transplante imediato nos doentes com LMA de elevado-risco genético e, 1ª ou recidiva depois de tratamento, mas com mais EAs e mais 1 mês no hospital.


Oncologia

n~1.000, duplamente-oculto, multicêntrico e itnercontinental, 3ª análise interina - SG após 5 anos, 2017-2023

P - Carcinoma de células renais + Cirurgia <12M + Risco de recorrência (T2-4 +- M0-1 não-SNC ressecável)

I - Pembrolizumab (iPD1) 200mg 3 em 3 semanas por 17 ciclos (~1 ano)

C - Placebo 3 em 3 semanas por 17 ciclos (~1 ano)

O 1º » MELHOR sobrevida geral - HR 0.62 (0.44 a 0.87), p=.005

MELHOR sobrevida geral estimada aos 4 anos - 91.2 vs 86 %, RRA 5.2% / NNT 19

2º » Mais EAs - 20.7 a 11.5 %, ARA 9.2% / NNH 11

Mais EAs graves (3 ou 4) - 18.6% a 1.2%, ARA 17.4% / NNH 6 (0 mortes consideradas serem por EAs)

Comentário: Em primeiro lugar, preambulo que considero ser uma pena que fármacos com especificidades de preço e efeitos adversos como vários oncodirigidos incluindo este pembrolizumab continuem a ser aprovados antes de terem demonstrado clara melhoria na sobrevida (sobretudo quando toda a gente sabe que aumentos os EAs). Também se sabe que os desfechos de "sobrevida livre de doença" ou "sobrevida livre de progressão", além de serem na génese variáveis e muitas vezes subjectivos e abarcadores de variáveis de substituição moleculares sem tradução directa com qualidade de vida, não se correlacionam directamente com aumento de sobrevida ou de qualidade de vida, e isso está estudado. Portanto, deveria ser obrigatório demonstrarem 1 destes 2 desfechos, antes de sujeitarmos os doentes a potenciais riscos e gastos elevados tantoa nível individual como para a sociedade. Esta é uma população importante pois, até agora, só tínhamos o sutinib (um inibidor VEGF-TKI) com resultados não muito famosos...na verdade, não aumentou a sobrevida geral e a diminuição na sobrevida livre de doença foi variável (S-TRACK e ASSURE). Pois bem, o duplamente-oculto e previamente publicado KEYNOTE-564, com bons resultados nesses desfechos "menores", vem agora, depois de uma 3ª-análise interina, demonstrar que houve melhoria na sobrevida geral, o que parece excelente. Ficarão sempre algumas dúvidas como perda de ocultação por ser já a 3ª-análise, o que talvez pudesse ser evitado se obrigássemos aprovação com base nesse desfecho. Mas parece-me um bom aumento de sobrevida geral. Atenção aos eventos adversos: em cada 6 doentes tratados houve 1 evento adverso grave a mais com pembrolizumab, o que não é nada irrelevante (em termos absolutos, 1 em cada 5 doentes que fazem pembrolizumab têm eventos adversos graves). Concluindo: no doente correctamente seleccionado e informado, talvez valha a pena o aumento de sobrevida.

Conclusão: No carcinoma de células renais sujeito a cirurgia mas com elevado risco de recorrência (que inclui metástases mas extra-SNC e totalmente ressecáveis) o pembrolizumab aumentou a sobrevida geral.


 

NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICAS - GUIDELINES

Doente crítico/urgente

Não percebo bem a dimensão da qualidade da prova, mas a ACEP costuma ser uma entidade super confiável, com já várias publicações de revisões e recomendações com uso de metodologias de qualidade como a GRADE, pelo que confiarei. Segundo o JournalFeed, é defendido que os fármacos mais recomendáveis são o droperidol e o midazolam. Se quisermos priveligiar a segurança (porque não sempre?), recomenda-se droperidol ou olanzapina. É mencionada a cetamina como provavelmente o fármaco mais rápido a controlar agitação sem grandes eventos adversos desde que em dose adequada, mas ainda faltam estudos.


Isto revela uma realidade a anos-luz da nossa e por isso mesmo resolvi trazer. Trata-se de uma recomendação para existência de uma "Equipa de Resposta Rápida" para avaliar doentes fora da UCI a descompensar e, caso necessário, triá-los para a unidade. Recomenda-se enfermeiro de intensivos e terapeuta respiratório (que, em muitos países, trata do ventilador e inclusive acho que pode entubar) e não obriga a presença de médico. Claro que um veredicto de médico é essencial, só não obriga a sua presença física (sobretudo se seres humanos capazes de ver os sinais vitais e com experiência para avaliar deterioração...como o são os enfermeiros...). Em Portugal talvez em 2100 estejamos aí.


Gastroenterologia & Hepatologia

Recomendações da sociedade americana de gastroenterologia sobre transplante fecal de microbiota:

  • Usar na inf. por clostrioides difficiles mas apenas se

    • Recorrente (3º ep.)

    • Refractário a antibioterapia no internamento

    • Sem imunodepressão grave

  • Não usar ainda em DII e SII (sem prova consistente)


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Sociedades europeia, americana e internacional juntaram-se para fazer recomendações quanto à abordagem e tratamento da meningite criptocócica. É uma realidade raríssima ou mesmo inexistente para mim, mas bom saber.


 

ESTUDOS OBSERVACIONAIS

PRIMÁRIOS - SUB-ANÁLISE / COORTE / CASO-CONTROLO / INQUÉRITOS / A. ECONÓMICAS

Cardiovascular

n= 204.155, coorte de base nacional (Medicare), EUA, 2012-2020

Tendo em conta que o diltiazem inibe o CYP3A4 e os NOACs apixabano e rivaroxabano são por ele metabolizados, e já sabíamos que, por exemplo, diltiazem e midazolam em conjunto podia ter riscos por esse motivo, estes autores quiserem perceber se haveria diferença no risco hemorrágico. Assim, de uma coorte de adultos com mais de 65 anos, observou-se que o risco de hemorragia é um pouco maior com diltiazem, sobretudo se dose elevada (>120mg/dia).


n=959 de 4.745, subanálise do COLCOT, análise de subgrupo em DM2

Neste subgrupo, a magnitude do benefício parace ser maior (RRA de 5%, mas não esquecer que o desfecho primário do COLCOT foi um composto por várias coisas como revascularização...). No entanto, parece manter-se também mais eventos adversos de náuseas e pneumonia. É alegado no Journal Watch do NEJM que não houve mais pneumonia no LoDoCo...mas estão se a esquecer do LoDoCo-2, onde houve aumento de mortalidade não-cardiovascular. No final, fico com dúvidas quanto à colchicina no EAM mas pergunto: serão os doentes com DM2 o subgrupo que queremos?


Endocrinologia

Avaliação económica, modelo de Markov, 2022-2023

Embora o semaglutido e outros modeladores das incretinas estejam cada vez mais na moda, e com boas razões (o semaglutido já se tornou mesmo num fármaco de prevenção secundária cardiovascular com o SELECT), é importante lembrar que, para obesidade grave, a cirurgia bariátrica parece ser a estratégia mais eficaz na pura perda de peso. Além de eficaz, esta análise económica diz-nos que é mais custo-efectiva com ICER de –595.532 dólares/QALY (+0.06 QALYs e menos 33.583 dólares), ou seja, é o que chamamos nestas análises de "estratégia dominante".


n=145.410 (aGLP1) e 291.667 (iDPP4), coorte retrospectiva, seguimento 4 anos, Dinamarca/Noruega/Suécia, 2007-21

Nesta coorte multicêntrica de centenas de milhares de doentes a fazer aGLP-1 e iDPP4, não se observou mais risco de neoplasia da tiróide com aGLP1. Os aGLP1 também não parecem aumentar claramente o risco de carcinoma medular da tiróide (comparação adicional com iSGLT2), mas, neste caso, intervalo de confiança dos hazard ratio demasiado latos para grandes conclusões, diria. Resumindo, ficamos semi-descansados, mas aguardamos mais.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=377, coorte retrospectiva, multicêntrico em 7 centros, Países Baixos

Depois de recente publicação do SABATO onde antibioterapia endovenosa por 5-7 dias ao invés do habitual de 14 dias foi possível mas numa ambiente muito específico, que contemplou selecção de bacteriémia por SA de baixo-risco, este grupo de autores neerlandeses vem mesmo a calhar. Decidiram pegar em doentes com bacteriémia por SA de baixo-risco que definiram como "infecção adquirida no hospital sem atraso no tratamento, ausência de material prostético, bacteremia de curta duração e defervescência rápida" e ver se seria obrigatório pedir exame de imagem. Viram que, dos 80% em que foi pedida exame de imagem, foi encontrada focalização de infecção em apenas 5% dos quais apenas 1% foram clinicamente relevantes. Finalmente, viram ainda que, depois de análise de regressão logística multivariável, a sobrevida livre de recidiva infecciosa aos 90 dias foi igual. Uma das críticas do ECA previamente mencionado foi a de que cerca de 40% dos doentes não tinham ecocardiograma. Pois bem, deste artigo fico um pouco mais convencido que, se garantidos os outros critérios de baixo-risco, talvez não seja assim tão preocupante.

 

OPINIÃO

REVISÃO NARRATIVA

Imuno-mediadas


 

FOAMed


Diagnóstico e Raciocínio Clínico

Doente crítico/urgente

Gastroenterologia & Hepatologia


 

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