Ora viva caros amigos. Já nos diz a sabedoria popular, ano novo mas os velhos hábitos permanecem. E o nosso velho covid-19 não foge à regra: anti-virais que não funcionam (e continuam na ordem das guidelines e economias mundiais...), corticóides em doses astronómicas que matam e incentivo à vacinação eficaz.
Prosseguindo na velha vida nova, o grande paradoxo da mobilização precoce com mais vida mas mais morte (...ou só mesmo mais morte?...), comparação entre 2 esquemas de eradicação de H. pylori com prós e contras, exercício físico não melhorou variável de substituição HbA1C aos 6 meses, tenecteplase sem eficácia no AVC ligeiro "wake-up" e tratameno neoadjuvante com aumento de sobrevida geral no adenocarcinoma pancreático ressecável no limite.
Já na reformada vida clássica, erros diagnósticos no SU gobalmente raros, neurofilamento de cadeia leve para neuropatia periférica foi o melhor biomarcador , risco de s. serotoninérgico com os antidepressivos globalmente quase nulo e NOACs mais custo-efectivos que varfarina (apixabano dominante!).
Acabando mais um começo em grande, a gabapentina não nos salvará, o top do ano do NEJM Journal Watch, o caos no diagnóstico de pneumonia por pneumocystis, muita prova sobre abordagem de lacerações, pensar sobre o pensamento na tomada de decisão, o doente e a sua (ou nosssa ingénua) esperança, 5 pérolas na pneumonia associada a ventilador e, para terminar em grande, refastelem-se com uma SIESTA do Farkas!
ARA - Aumento de Risco Absoluto | ECA - Ensaio clínico aleatorizado | ITA - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática
REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs
Doente crítico/urgente
15 ECAs (5 com desfecho 1º), n=2703 (1121 com desfecho 1º), bayesiano c/ “vague priors”
P - UCI
I - Mobilização precoce
C - Habitual
O 1º » MAIS Dias vivo-e-fora-do-hospital aos 180d - 4 dias (-4 a 13, I2=41%)
- 75% prob. bayesiana
2º » Melhor função física aos 6M - 95% prob. bayesiana
» Mais mortalidade aos 6M - 72% prob. bayesiana
» Mais EAs - 66% prob. bayesiana
Comentário: Tenho muito pouca experiência em análises bayesianos, mas não me parece que a utilização de vague priors seja muito confiável. Percebo e aproximo-me da necessidade de utilizarmos probabilidade apriori para chegar a uma aproximação mais real da verdade, mas a partir do momento em que essa probabilidade é apenas estimada por um conjunto reduzido de pessoas (ainda que provavelmente com experiência no assunto) não podemos, a meu ver, confiar na exactidão da probabilidade pós-teste (neste caso pós-intervenção) a que chegamos. Outra grande limtação é a de que há inúmeros esquemas de mobilização precoce e de cuidado habitual nas UCI, pelo que uma RS sobre esta intervenção provavelmente nunca se livrará do problema de heterogeneidade. Relembro, por último, que o maior e mais recente ECA autorado pelos profícuos TEAM Study & ANZICS Investigators, publicado há poucos meses no NEJM e incorporado nesta RS, não só não aumentou o desfecho 1º como também aumentou os efeitos adversos (...e aumentou numericamente a mortalidade!...).
Conclusão: Parece que a mobilização precoce, testada em ECAs de amostra pequena e esquemas variáveis, pode aumentar os dias vivos mas também pode aumentar efeitos adversos e mortalidade. No maior ECA, não aumentou os dias vivos e aumentou os efeitos adversos.
Meta-investigação & MBE
42 ECAs, n médio=22 a 2.352, 2015-2021
De todos os ECAs incluídos, apenas 2 itens da checklist de qualidade CONSORT-AI foram reportados e 5 itens não foram reportados em 85% dos casos. Isto falando de uma lista com 25 itens. Estamos a falar de uma clara subutilização deste selo de garantia de qualidade.
Neurologia
5 ECAs, n=296
Tratamento farmacológico sem melhoria nos sintomas aos 14-31 dias, enquanto que tremenda eficácia com manobras de reposição canalicular como Epley (NNT de 3 segundo MA da Cochrane!)
Oncologia
12 ECAs, n=3.156, todos até 11/2021
Comparados com inibidores de tirosina cinase ALK (anaplastic lymphoma kinase) de 1ª-geração (crizotinitb), os de 2ª-geração (alectinib, brigatinib, ceritinib and ensartinib) originaram melhoria na sobrevida geral (especialmente se metástases >10mm), ao contrário de o de 3ª-geração (loratinib). Mas…calma…o grupo de controlo foi tanto inibidores ALK 1ªG como quimioterapia…pelo que há aqui uma grande limitação de comparação e interpretação.
ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS
Cirurgia, Ortopedia & MFR
n=40 (de 110 planeados), triplamente-oculto, Austrália
Utilização de calçado especial não causou melhor alívio da dor que calçado normal após 6 meses.
Comentário: ECA demasiado pequeno para grande conclusão, mas por enquanto é o único no tema.
COVID-19
Favipiravir in patients hospitalised with COVID-19 - PIONEER trial | The Lancet Respiratory Medicine
n=499, não-oculto, multicêntrico em 5 centros do Reino Unido, Brasil e México
P - Hospital + COVID-19 confirmado (PCR) ou suspeito (febre + sintomas + imagem)
IC - Faviparavir vs Habitual
O » Desfechos iguais
n=25.054 (de 26.411), adaptativo, não-oculto, multicêntrico no Reino Unido, 8/12/2021 até hoje
P - Ambulatório + Vacinados + >50A ou >18A se co-morbilidades + PCR/Ag <7d + sintomas <5d
IC - Molnupiravir vs Habitual
O » IGUAIS hospitalizações ou mortes - 1% vs 1%
Comentário: Mais dois ECA a estudar anti-virais no COVID-19 que foram negativos.
Gostava de perder algum tempo, sobretudo com o segundo. Leiam e atentem! E deixem-se espantar como eu me deixei. Além de ser o 1º ECA a estudar uma intervenção no COVID-19 com uma população totalmente vacinada, conseguiu recrutar 25.000 doentes. Para quem continua a insistir que não é possível, ético, o que seja, aleatorizar doentes com COVID-19, eis que este o faz com afinco com uma amostra gigante. Vejam a clara ineficácia em todos os subgrupos e até alarmante sinal (chance ou real?) para malefício no dos imunodeprimidos. No entanto, continua a constar de recomendações internacionais como a muito recente do NIH. Sempre me interroguei como é que o “chip de análise” muda tão rapidamente quando entra a palavra “covid-19”, mas custa me cada vez mais entender a persistência já quase ideológica em segregar intervenções em dois grupos “pró-” e “anti-” (ou em duas cores políticas) e defendê-las hasta la muerte de acordo com o grupo ou a cor de que gostamos mais. Enquanto esperamos pelo braço do nirmatrelvir/ritonavir (paxlovid) do PANORAMIC (...e pela muuito suspeita (não) publicação do EPIC-SR…), é isto que temos.
Outros detalhes engraçados são a muito menor gravidade do COVID-19 numa era pós-vacina e pós-infecção, com case fatality rate médio de cerca de 0.032%. É próximo do que eu ia calculando desde 2021, mas por alguma razão tornou-se polémico falar em coisas boas nestes tempos.
n=1272, não-oculto, pragmático, multicêntrico e multimundial (sobretudo Reino Unido)
P - COVID-19 hospitalizados + oxigenoterapia simples + sem ventilação/ECMO
I - Dexametasona alta-dose 20mg por 5d → 10mg por 5d
C - Dexametasona dose normal 6mg por 10d
O 1º » PIOR mortalidade aos 28d - ARA 6%, NNH 17
2º » Mais pneumonia não-COVID - ARA 3.7%, NNH 27
» Mais hiperglicemia insulino-dependente - ARA 7.4%, NNH 14
Comentário: Acho que não preciso dizer muito, o RECOVERY fala por si. Isto é a prova viva do cuidado que se exige em apregoar e adoptar intervenções ainda não testadas, como vi fazer no meu SU. As nossas crenças ingénuas (menos ou mais sustentadas) podem mesmo levar a mais mortes. 1 morte por cada 17 doentes provocadas por nós não é brincadeira. Reflectamos.
PS - Para os casos mais graves, aguardamos pela continuação do ensaio (só terminou para os “sem ventilação/ECMO”).
n=496, agregados, multicêntrico em 7 hospitais e 4 cidados dos EUA, 2022
P - Não-vacinados para COVID-19 no SU
I - Mensagens promotoras de vacinação (3 tipos)
C - Controlo
O 1º » MAIOR aceitação (dita no SU) - RRA 11.9%, NNT 8
» MAIOR vacinação aos 30d - RRA 7.9%, NNT 13
2º » Maior eficácia se sem MGF ou latinos
Comentário: Ensaio muito interessante! A prova de que se podem estudar este tipo de intervenções em ensaio clínico e aleatorizado está aqui meus amigos. Também é a prova de que não é obrigatória que só se consegue aumentar a taxa de vacinação forçando uma população (ou conjunto de pessoas) a ser vacinada . E vejam a magnitude do benefício - 1 em cada 13 pessoas que foram ao SU passados 30 dias já tinham a vacina no bucho! Incrível. Parabéns! A cereja no topo do bolo seria um ECA a comparar este tipo de intervenções promotoras com intervenções autoritárias como os famosos vaccine mandates (que foi, e talvez ainda seja, o que muita gente defendeu).
Dermatologia
n=274, duplamente oculto, 65 centros dos EUA, Canadá, Alemanha e Japão
OX40 → Diferenciação de células T e indução de memória celular | EASI → Score de 0 a 100% (área afectada)
P - Dermatite atópica moderada/grave (EASI>15, IGAAD>2, >10% área, refractário a tto tópico >1A)
I - Rocatinlimab 150, 300 ou 600mg SC 2/2S ou 4/4S
C - Placebo
O 1º » MELHOR EASI às 16S → -50 a -60 vs -15
2º » MAIS EAs (s. inflamatório) → 5 a 20%
Comentário: Ok, funciona contra placebo…mas e contra as outras opções de 1ª-linha na dermatite atópica moderada-grave como fototerapia, dupilumab (lembrete: falado na semana passada para esofagite eosinofílica) ou outros? Será que vai passar pela porta principal do comparador activo ou entrará pelas traseiras da aprovação com base em comparações indirectas? Aguardamos.
Gastroenterologia & Hepatologia
n=560, ITT e PPA, não-oculto (desfecho oculto), multicêntrico em 8 hospitais do Taiwan
P - H. pylori persistente
I1 - EAML14 - Amoxicilina por 7d → metronidazole e levofloxacina por 7d
I2 - BQ10 - Bismuto, tetraciclina e metronidazol por 10d
O 1º » Igual erradicação às 6S (teste de ureia) - 88% se ITT e 90-93% se PPA
2º » Mais resistências com I1 às 2S …mas de volta ao basal às 8S
» Mais EAs gerais com I2 - ARA 29%, NNH 3
» Recuperação de microbiota mais lenta com I2 …mas ambos recuperaram
Comentário: Tenho pouca informação do ensaio para esmiuçar melhor, mas pelo resumo não me parece que nos diga muuuita coisa que não sabíamos. Gostava de, acima de tudo, saber como definiram H. pylori persistente (apenas laboratorialmente ou também clinicamente?). Também gostava de ver comparações com regimes mais stewardship friendly. Aguardaremos!
Geral, Geriatria & Paliativos
n=357, NIT e PPA, 2015-2019
P - DM2 NIT
IC - Exercício 1x/S vs 3x/S vs Habitual
O » IGUAL HbA1C aos 6 meses se ITT
» Ligeira melhoria c/ 3x/S se PPA
» Apenas ~50% foi no mínimo 50% aderente ao treino
Comentário: Neste pequeno ainda assim não pequeníssimo e baseado numa pergunta relevante ensaio, não se obteve grande benefício com exercício. Em primeiro lugar, é pena que o desfecho escolhido tenha sido o orientado ao doente “HbA1c” e não um mais orientado ao doente. Ainda assim, pode-nos dar a informação valiosa que o exercício por si só consegue reduzir a HbA1C em ~0.3%, o que somado às restantes alterações de estilo de vida talvez alcance os -1 a -1.5% descritos na literatura. Não é suficiente para incentivar práticas universais organizadas e ultra-financiadas, mas talvez suficiente para dizermos aos nossos doentes e umbigos que exercício é melhor que nada. Como nota final, e tendo em conta a noção recente de que os fármacos que aumentam a sobrevida dos doentes com DM2 (iSGLT2 e aGLP1) não alteram a HbA1C em grande coisa, será um argumento contra a sua utilização como variável de substiuição?
Nefrologia
n=400, multicêntrico nos EUA em clínicas de nefrologia
Boa tentativa de melhorar a decisão colaborativa / partilhada de iniciar diálise em doentes com >75 anos e DRC avançada (estádios 4 e 5). O resultado não foi espetacular, principalmente porque no grupo de cuidado habitual (grupo que recebeu algum grau de ensino médico menos organizado) também houve diminuição do grau de conflito decisional. As decisões médicas são geralmente pouco lineares (desafiando julgamentos depreciativos e de certa forma condescendentes relativos à preferência / não-preferência de uma determinada intervenção) e estratégias que efectivamente promovam uma decisão consciente promovem uma decisão livre em si mesma.
Neurologia
n=578 (de 600), ITT, não-oculto (desfecho oculta), multicêntrico em 77 hospitais de 10 países
P - AVC + NIH>2 ou afasia + TC sem contraste + <4.5h depois de acordar
I - Tenecteplase 0.25mg/kg (até 25mg)
C - Sem trombólise
O 1º » IGUAL mRS aos 90 dias
2º » IGUAL mortalidade
» IGUAL hemorragia (sinal para aumento)
Comentário: Acho que não preciso de comentar grande coisa…claro sinal de ineficácia (e até potencial malefício) de trombólise no wake-up stroke, mesmo usando a dose supostamente superior de 0.25mg/kg*. Reforça a controvérsia da trombólise neste tipo de AVCs (já não falando dos restantes). Sim, eu bem sei que estão a pensar no conhecido WAKE-UP …mas analisem-no com calma…começando pela controversa interrupção antes de tempo. Para mais sobre o tema, aconselho vivamente esta análise do First10EM (e, já agora, todas as do blogue sobre trombólise).
Concluindo: Pelas minhas contas, apesar de fármacos e populações selecionadas de forma diferente, já são 2 ECAs negativos (este e THAWS) vs 1 positivo no wake-up stroke.
*Também muito interessante é a discussão sobre a vantagem (ou não) de utilização de tenecteplase no AVC em geral, qual a melhor dose e até, acrescento, qual será a sua comparação com alteplase 0.6mg/kg. Há uns anos atrás conhecemos o NOR-TEST, com >1.000 doentes aleatorizados, onde se concluía que supostamente 0.40mg/kg de tenecteplase seria bom e equivalente a alteplase 0.9mg/kg, mas neste ensaio falávamos de AVC muito ligeiros, muitos deles minor e, portanto, indicação controversa (...ou mesmo não indicação…) e até 20% sem AVC de todo! Este ano, os fresquinhos NOR-TEST 2, TASTE A e AcT trial vieram colocar essa dose em questão e favorecer 0.25mg/kg, principalmente com o grande sinal de malefício de 0.40mg/kg do NOR-TEST 2 (que inclusive motivou a interrupção precoce do ensaio). Por último, sobram não menos dúvidas com alteplase 0.6mg/kg, que até agora ainda não convenceu totalmente apesar da forma algo injusta como foi varrida para debaixo do tapete com o ENCHANTED (desfecho primário composto, escolha de margem de não-inferioridade e sinal de menor mortalidade controversos).
Oncologia
n=90 (de 478), ITT, não-oculto, multicêntrico em 16 centros do Reino Unido e Alemanha
P - Adenocarcinoma pancreática ressecável borderline
I - Tratamento Neoadjuvante + Cirurgia
C - Cirurgia imediata
O 1º » IGUAL ressecção e recrutamento (sinal para melhor ressecção e pior recrutamento)
2º » MELHOR sobrevida a 1 ano - 60 a 80% vs 37%, RRA 23 a 47%, NNT 4 a 2
» MAIS EAs - 34% vs 7%, ARA 27%, NNH 4
Comentário: Parabéns aos autores e à fundação para a investigação no cancro do Reino Unido pelo ensaio bastante pragmático e bem desenhado, pelo que me parece. Claro que tem as suas limitações (não-oculto, pequena amostra, difícil recrutamento, …), mas tem detalhes que o fortalecem como intenção de tratar, cirurgia imediata e desfecho de sobrevida (ainda que secundário). Além de confirmar o sinal de benefício do tratamento neoadjuvante, ainda se consegue fazer comparações entre os três diferentes regimes (muito imperfeitas). Preferia um ECA maior e com sobrevida como desfecho primário, mas não sei se algum dia tal será possível dado o tema adenocarcinoma pancreático. Por enquanto, temos este sinal positivo.
ESTUDOS OBSERVACIONAIS
RS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECAs)
Doente crítico/urgente
279 estudos, 2000-2021
Desta gigantesca RS de estudos sobre diagnósticos no SU e focada nos erros diagnósticos, a percentagem de erros e sobretudo de erros graves foi muito rara e equiparável a outras áreas de diagnóstico médico. Timing coincidente com a discussão corrente em Portugal e relacionado chumbo na Assembleia dos Representantes da Ordem dos Médicos. Neste debate, oiço de ambas as trincheiras muito argumento mas pouco dado (claramente menos de uma, agora adivinhem!), mas acho que todos precisamos de mais dados a rolar em frente nas nossas vidas. Nem que não seja para um bom poker acompanhado de um duplo com duas pedras de gelo.
Neurologia
n=4.414, 36 estudos observacionais, ínicio até 2021, PROSPERO & PRISMA
Desta coorte com cerca de 2000 doentes com neuropatia periférica (maioria diabética, seguido de charcot-marie-tooth e guillain-barré) e 2000 sem, apenas o neurofilamento de cadeia leve se associou ao diagnóstico (nem mesmo a conhecida enolase se associou).
Comentário: Lembra-me a RS também do JAMA e também deste ano com resultados parecidos em população e âmbito diferente, onde este neurofilamento de cadeia leve foi também o melhor preditor de lesão hipóxica após PCR, mais uma vez a superar a enolase.
COORTE, CASO-CONTROLO & COORTE TRANSVERSAL
Cardiovascular
n=405, análise retrospectiva da coorte prospectiva LEDA (estudo ecocardiográfico), Lituânia
CD 146 solúvel (presente na junção intercelular do endotélio, secreção dependente do estiramento do endotélio, funções de integridade endotelial) associado a mais edema periférico, elevação da pressão da AD e congestão pulmonar, mesmo em situações de NTpBNP baixo. Relevância clínica? Não sei. Mas pronto, é um novo biomarcador que desconhecia.
Cirurgia, Ortopedia & MFR
Bloqueio loco-regional realizado pelo cirurgião no intra-operatório associado a menos dor (2/10 para 1/10) peri-operatória e uso de morfina. Muito interessante, desconhecia esta modalidade. Resta saber em ambiente de ensaio se será assim tão superior ao bloqueio do anestesista.
Doente crítico/urgente
n=11.200, doentes c/ ARF/ARDS, análise retrospectiva de base de dados de 303 hospitais dos EUA,
Sem diferença em todos os desfechos com óxido nítrico inalado ou epoprostenol, numa coorte retrospectiva de amostra bastante grande e equilibrada (percentagem de utilização equivalente).
prospectivo, n=60, Holanda
Como já se teorizava, a administração de débito elevado de O2 (15L/min, equivalente à máscara de venturi de maior débito, a de FiO2 60%) associou-se a (discretos…) menor DC e maior RVS. Se isto terá tradução clínica, já é mais incerto. O que é certo é que parece confirmar uma teoria fisiológica.
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
n=1134, coorte retrospectiva, base de dados de Ontario, 2014-2021, propensity score matching
Destes doentes de ambulatório com >65 anos a quem foi prescrita linezolida oral, a percentagem de síndrome serotoninérgico foi baixíssima (6 casos) e não associada a antidepressivos.
Nota: “Antidepressivos” é muito heterogéneo…há uns mais serotoninérgicos que outros…
ANÁLISE ECONÓMICA
Cardiovascular
coorte simulada com modelo de Markov baseada na população do EVRA Trial
Ablação precoce foi dominante face a ablação tardia (...mas por pouco…) quando adicionada à terapia de compressão em adultos >65 anos com úlceras venosas dos membros inferiores.
Todos os três NOACs estudados foram mais custo-efectivos que a enoxaparina, sobretudo o apixabano, que foi dominante
CASO CLÍNICO / IMAGEM CLÍNICA
Cardiovascular
Imuno-mediadas
Nefrologia
OPINIÃO
REVISÃO NÃO-SISTEMÁTICA / NARRATIVA
Geral, Geriatria & Paliativos
Tenho falado sobre isto, tanto nos meus serviços como aqui, e eis a prova de autoridade (alerta falácia) publicada no JAMA Internal Medicine de que não sou o único a preocupar-me com gabapentinóides.
PERSPECTIVA
Cardiovascular
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
Boa reflexão rápida sobre diagnóstico de pneumocistose
FOAMed
Doente crítico/urgente
Este merece ser ouvido em podcast (como todos os posts do Scott Weingart, a informação escrita é transmitida apenas em tópicos, pelo que temos mesmo de ouvir…e vale a pena).
Mais três episódios da série de revisão da prova científica nas feridas ligeiras.
Pensar na tomada de decisão é relevante e uma decisão consciente em si mesma.
Gastroenterologia & Hepatologia
Nada de novo, mas bom para relembrar de uma forma visualmente apelativa.
Geral, Geriatria & Paliativos
Resumo dos melhores episódios dos Curbsiders do ano. Vale a pena!!
Reflexão sobre esperança. Bastante pragmática e de encontro ao que nos espera do lado de lá da porta do doente. Dêem uma chance.
Imuno-mediadas
Alfa-gal, o alfa-sinal! Leiam e perceberão.
Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos
Para quem não tem mesmo nada que fazer eheh
Excelente resumo sobre pneumonia associada ao ventilador!
Destaco: Infecção respiratória associada ao ventilador sem achados imagologicos = TBA
(e na maioria dos casos não se deveria dar antibiótico na TBA)
Nefrologia
Neurologia
Ohhh sim…Josh Farkas is back! E que volte mais vezes a pérolas de original singularidade como esta.