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Março de 2023 - #3 Bacalhau demolhado ou ultracongelado?

Atualizado: 31 de mar. de 2023











Aqui vem ela, fresquinha e pronta a servir. Esta semana foi mais animada que a anterior, sobretudo pelo tempero agridoce do corticóide na pneumonia adquirida na comunidade. Mas há mais...leiam!


TABELA DE CONTEÚDOS


 

SINOPSE


🎂 Nata da nata

TRC -> Melhoria apenas se QRS>150 + BRE ou DCIV

Corticóide na pneumonia do doente internado -> Bacalhau ultracongelado

ICI e neoplasia pulmonar c/ metástases (SNC e fígado) -> Sim, com nuances.

iPCSK9 e sépsis -> Esqueçam.

Idelalisib no LNH -> FDA falhou, grave.


🍰 Nata

Café e coração -> Iguais CAP se consumo (limitações)

Corticóide na pneumonia do doente crítico -> Reduziu mortalidade com RRA 5.6% (!)

Trauma e CCP de rotina -> Sem benefício

Jejum intermitente e NAFLD -> Sem benefício bioquímico


🧐 Observações

- Diagnóstico de vertigem no SU (HINTS!) e IA vantajosa na melhoria da segurança terapêutica

- Laparoscopia na neoplasia gástrica avançada após 5 anos, heparina no doente internado com COVID-19 (controverso e questionável), neo prostática de baixo-grau com tratamento conservador como a melhor estratégia

- No TEP, a TSV foi o achado melhor associado a deterioração precoce, médicos prescrevem mais banha-da-cobra quanto mais fundos para uns bons banhos-de-leite, nirtmatrelvir-ritonavir (aKa paxlovid) e molnupiravir ainda não são botas de cano baixo e ninguém sabe porquê (...cowboys a querer brincar aos índios?...), joint comissions infernizam mais do que desparazitam, MoCA convertido a MMSE, ECO e apendicite aguda convence q.b.

- Casos de erythema gyratum, fibrofoliculoma, estado pré-ictal e alterações em EEG e síndrome de Erasmus.

- Comunicação na alta não está a correr bem, ciência e política não combinam (e só fazem pior!) e concordância geral que ECAs devem ser sempre publicados (então porque não acontece?).


Opiniões

- Revisão do SAF e revisão da trombectomia de oclusão da a. basilar com resultados aparentemente positivos (...calma, ainda falta a publicação de 1 dos ECAs, que aguardamos há quase 1 ano...pois).


🌎FOAMed

- Actualização e lembrete no NephMadness de aldosterona, antagonistas e hipertensão renovascular.



 

REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Cardiovascular

8 ECAs, n=6.264

Nos ECAs que testaram a terapia de ressincronização cardíaca, só foi encontrada diminuição de mortalidade e IC quando QRS>150 e bloqueio de ramo esquerdo ou defeito na condução intraventricular. Sem benefício se bloqueio de ramo direito ou QRS<150.


Doente crítico/urgente

16 ECAs (7 PAC grave), n=3.842, RS com MA e análise sequencial (TSA), Pubmed / Cochrane / EMBASE

P - PAC (grave ou não)

I - Corticóide

C - Placebo ou Standard

O 1º » IGUAL Mortalidade

2º » Menor necessidade para VM - RR 0.51 (IC 95% 0.3-0.7, p=0.001, I2=0)

» Mais readmissões hospitalares? - RR 1.20 (IC 95% 1.05-1.38, IC-TSA 0.89-1.98, p=0.008, I2=0)

Okay, temos aqui talvez a prova de que olhar sem critério para as revisões sistemáticas não chega, convém analisarmos cada ECA individualmente porque existem sempre diferenças que podem ser essenciais para justificar diferenças. E mais abaixo já vão ver como um recentíssimo ensaio (não incluído nesta MA) veio baralhar os dados (mas numa população específica, nunca esquecer). Acho que a grande conclusão que daqui podemos retirar é que no doente hospitalizado comum com PAC, os corticóides provavelmente não reduzirão a mortalidade e talvez (talvez!) reduzirão a progressão para ventilação mecânica. Se reduzem mortalidade na PAC grave (= doente crítico) é outra pergunta que será talvez respondida em baixo, mas posso antecipar que acho que sim (com nuances). Para uma análise detalhada de todos os ECAs individualmente leiam o First10EM e para uma análise focada no doente crítico leiam o PulmCrit. Nesta diferente interpretação entre um urgencista/emergencista e um intensivista acho que se vê claramente a diferença no doente que provavelmente beneficia! Cautela internistas, a maioria das PAC que vemos não serão graves.

Conclusão: No doente hospitalizado comum com PAC, os corticóides provavelmente não reduzem mortalidade.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

20 ECAs, n=64.984 (9 evolocumab, 7 alirocumab, 4 inclisiran), PubMed, EMBASE, CENTRAL e ClinicalTrial.gov, até 2021

Desconhecia totalmente este sinal fruto de imaginação bioquímica e subanalítica. Sem surpresas, não foi encontrado nenhum benefício. Sim, só reportaram sépsis em 0.5% dos doentes (292, 11 ECAs). No entanto, dada a quase nulidade de benefício (ou malefício), diria que arruma a hipótese de que os iPCSK9 afectam a sépsis até prova em contrário.


Meta-investigação & MBE

31 ECAs, análise dos ECAs em 3 períodos (pré-marketing, pós-marketing, pré-retirada), 2008-2022

Nesta RS com MA e análise reflectiva posterior, vê-se claramente o enorme sinal de malefício do idelalisib com maior mortalidade e outros efeitos adversos à medida que iam sendo publicados mais ensaios e que sabíamos mais informação pós-autorização. A análise concluiu que as agências reguladoras devem ser mais rápidas a re-analisar fármacos depois da aprovação acelerada. Se devem sequer ser aprovados inicialmente é outro (controverso) tema.


Oncologia

27 ECAs, n=3.201, revisão de PubMed, EMBASE, Cochrane e Web of Science), até 01/2022

Analisados os doentes com metástases hepáticas e cerebrais com neoplasia pulmonar primária, e observado sinal para menor mortalidade com ICI em ambos, mas menor magnitude que nos sem metástases (óbvio) e apenas nos com carcinoma de não-pequenas células pulmonares. Precisamos de cuidado com as MA, não conheço os estudos todos para opinar com segurança, mas fica o sinal.




ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cardiovascular

n=100, N-of-1 com crossover, não-oculto, EUA (São Francisco), 2020

P - Adultos com smartphone, consumidores de café e disponíveis a não consumir caso necessário

IC - Consumir cafeína por 1 dia + Não consumir cafeína por 1 dia

O 1º » IGUAIS contracções atriais prematuras (CAP) diárias

2º » Iguais passos diários e glicemia

Comentário: Só consigo ler o resumo (e o protocolo no ClinicalTrials) pelo que há resultados que não entendo totalmente, nomeadamente se o que estão a reportar é o desfecho primário que tinham pré-definido ou não. É um ensaio com vários aspectos que limitam a interpretação final (tamanho, não-ocultação, desfechos não orientados ao doente), mas acho de louvar o esforço de estudar um assunto pertinente com um ensaio de desenho original, quando muitos dizem que há coisas que "nunca se vai conseguir estudar em ensaio", afirmação da qual desconfio. De qualquer forma, parece-me bem que, mesmo num ensaio não-oculto, a cafeína não aumentou as CAP.

Conclusão: Num ensaio pequeno com N-of-1 e crossover, a alteração do padrão de consumo e evicção de cafeína por 2 dias (consumir por 1 e não consumir por 1 dia consecutivos, ordem de início aleatorizada) não resultou em mais CAP.


Doente crítico/urgente

n=800 (~6000 rastreados), triplamente-oculto, multicêntrico em 32 centros franceses, 2015-2020

P - PAC Grave = Crítica = Ventilação mecânica OU Oxigénio alto-fluxo e FiO2>50% ou máscara alta-concentração e PF<300 OU PSI>130 (Grau V)

I - Hidrocortisona 200mg por 4dias > desmame até 8 ou 14 dias consoante decisão clínica

C - Placebo (NaCl ev)

O 1º » MENOR mortalidade aos 28 dias - RRA 5.6% (6.2 vs 11.9 %), NNT 18

2º » Menor mortalidade aos 90 dias - RRA 5.4% (9.3 vs 14.7 %), NNT 19

» Menor entubação endotraqueal - RRA 11.5% (18 vs 29.5 %), NNT 9

» Menor início de vasopressor - RRA 9.7% (15.3 vs 25 %), NNT 10

» Iguais infecções e bacteriémia, numericamente menos

» Mais insulina diária ao 7º dia - 35.5 vs 20.5 U

Comentário:

Impressionante redução de mortalidade. Este é um tema bastante controverso e eu fico sem saber muito bem o que concluir. Na meta-análise muito recente publicada no CHEST (vide acima) concluiu-se que não havia certeza de redução de mortalidade com corticóide na pneumonia grave, apesar de parecer reduzir outros desfechos importantes como ventilação mecânica. Os 2 maiores ECAs dessa MA - Blum 2015 e LLoyd 2019 - que estudaram o desfecho de mortalidade (nenhum como desfecho primário) têm um tamanho amostral idêntico e nenhum deles foi positivo para menor mortalidade...mas é muito difícil ignorar este novo ensaio sem grandes problemas metodológicas (um ou outro, como todos, na verdade). Olhando para as características basais, até fico confortável com duas características: muito poucos (~10%) sob vasopressor, o que poderia ser confundido com a indicação de corticóide para "choque refractário" e muito poucos (~20%) sob ventilação mecânica, o que confundiria com indicação para "ARDS. Também foram excluídos doentes com pneumonia por influenza (embora desconfie muito, existe sinal observacional para malefício neste subgrupo). Enquanto internista urgencista português, não vejo estes doentes com pneumonia adquirida na comunidade crítica com frequência. Nota-se logo pelos elevados PCR, PCT, SOFA e PSI que eram realmente doentes graves, com um elevado grau de inflamação e disfunção sistémica e apenas uma minoria sob máscara de alta-concentração (10%). E a prova final de que este doente será provavelmente raro é que só conseguiram incluir 800 de 6000 rastreados inicialmente. Mas se o encontrarmos, um pouco de corticóide poderá ser definidor! Há quem argumente que a PCR (>15mg/dl) poderá ser útil a diferenciar quem beneficia ou não, mas tenho algum receio de critérios numéricos binários a influenciar decisões médicas. Pessoalmente, até preferiria a dexametasona por ausência de acção mineralocorticóide e longa acção de duração que permite auto-desmame, como aliás foi preferida pelos autores do RECOVERY. Mas pode haver o argumento de sermos fieis à prova que temos com a hidrocortisona. Resumindo, parece-me um ECA confiável e com novidade.

Conclusão: No doente com PAC grave (vide critérios de inclusão acima), corticóide (hidrocortisona) durante pelo menos 8 dias (200mg nos 1os 4, desmame após) reduziu mortalidade com elevada magnitude de benefício, o que poderá vir a ser modificador de prática.


n=327 (~4313 rastreados), triplamente-oculto, multicêntrico em 12 centros franceses, 2017-2021

P - Trauma Grave + UCE <1h pós-admissão + Escala ABC>1 = 10 UCEs em 24h ou 3 UCEs em 3h

I - 4F-CCP + PFC e outras transfusões segundo protocolo

C - Placebo (NaCl EV) + PFC e outras transfusões segundo protocolo

O 1º » IGUAL consumo total de hemoderivados - RRA 5.6% (6.2 vs 11.9 %), NNT 18

2º » Iguais desfechos secundários no geral

Mais trombembolismo venoso - 35 vs 24 %, NNH 10

Comentário:

Será isto um medical reversal? O RETIC em 2017 tinha demonstrado benefício mas...foi interrompido antes de tempo e ficou com uma amostra ainda menor que esta. Isto é a prova viva que não podemos confiar verdadeiramente em ECAs que foram interrompidos antes de tempo, venham eles a ser comprovados ou não.

Conclusão: Acrescentar complexo de concentrado de protrombina por rotina à transfusão de plasma fresco congelado (e outras consoante protocolo e défictes) no trauma grave não melhorou eficiência de transfusão e aumentou TEV.


Endocrinologia

n=80, não-oculto (apenas assessores), China, 2019-2021

Quem me conhece ou já me tem lido, sabe que não tenho muito o hábito de falar sobre ECAs sem desfechos orientados ao doente. Resolvi trazer este por uma razão: para os acérrimos defensores do jejum intermitente e que usam maioritariamente argumentos bioquímicos, podemos ver aqui que não houve diferenças bioquímicas com esta prática. Em relação a eficácia a sério, eficácia na perda de peso e etcetera, os poucos ECAs que existem vão no sentido de não ser diferente de restrição calórica. Nada contra hábitos, mas cuidado com o que se defende desse hábito.



ESTUDOS OBSERVACIONAIS

REVISÕES SISTEMÁTICAS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)

Doente crítico/urgente

43 estudos, n=11.33, RS & MA com PICO e GRADE, contexto da actualização da guideline da SAEM

Nesta grande revisão, o HINTS/HINT+ realizado essencialmente por neurologistas ou neuro-otologistas foi claramente o com maior acuidade diagnóstica. O ENS é pouco sensível e é incerto a acuidade quando feito por urgencistas. No entanto, há alguma associação entre boa acuidade por estes quando sujeitos a treino dirigido por 1-2 dias.


Geral, Geriatria & Paliativos

14 estudos, Pubmed, Cochrane, Web of Science

10 dos 14 estudos encontraram associação positiva entre IA e aumento da segurança terapêutica. Muitas limitações, mas acho que vai de encontro a uma das principais vantagens da inteligência artificial, a de auxiliar o cérebro humano.



SUB-ANÁLISES DE ECAs

Cirurgia, Ortopedia & MFR

Sub-análise do JLSSG0901 (não-inferioridade, não-oculto, multicêntrico)

Não-inferioridade de laparoscopia na neoplasia gástrica avançada para mortalidade e outras complicações manteve-se depois de 5 anos.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Sub-análise dos REMAP-CAP, ATTACC e ACTIV-4a, 3 métodos de análise de heterogeneidade de efeito de tratamento

Nesta sub-análise de 3 ECAs, todos os três métodos chegam à conclusão de benefício tendencial de heparina nos doentes de menor risco e menor IMC. Tenho muitas dúvidas sobre isto até porque domino muito pouco o assunto de métodos de medição de heterogeneida de tratamento. Em última instância, estes são precisamente os doentes com menor risco de desfechos maus, pelo que mesmo que a redução relativa nestes doentes seja maior a absoluta será quase sempre menor. Não falando sequer do ainda menor risco numa era pós-vacinação e boosters. Duvido que o COVID-19 mude a seguinte prática: anticoagular doentes com TVP e TEP confirmados e não anticoagular os outros. Mas estou disposto a ser provado em contrário caso façam um ECA pragmático e robusto, em vacinados e não-vacinados, e com exclusão de doentes com TEP/TVP confirmado por exames de imagem.


Oncologia

n=1643, subanálise do ProtecT, seguimento de 15 anos, 2001-2009 > 2022

Neste seguimento aos 15 anos de um ensaio com doentes com neoplasia prostática de baixo-risco (grande maioria com Gleason de 6), os desfechos (incluindo mortalidade geral!) mantiveram-se iguais com seguimento activo com PSA quando comparados com prostatectomia radical ou radioterapia e terapêutica de deprivação de androgéneos.


COORTE E CASO-CONTROLO

Doente crítico/urgente

n=1.676, estudo prospectivo multicêntrico, 6 centros nos EUA

Neste estudo prospectivo de amostra considerável, apenas a TSV foi um achado de ECG associado a risco de deterioração precoce no TEP agudo. Os outros achados já conhecidos associaram-se a disfunção do VD.


Geral, Geriatria & Paliativos

n=38 vs 160, estudo prospectivo "before-and-after", 34 centros de cuidados primários dos EUA (Wisconsin), 2019

Lindo! Retire a mão do ar quem não adorava ter um escrivã para ir fazendo os registos electrónicos de modo remoto. Já tinha ouvido falar que se fazia isto em alguns sítios (obviamente não em Portugal) mas sempre achei que seria complicado implementar universalmente esta muleta digital pelos prováveis elevados custos de recursos humanos. No entanto, fica aqui a prova de que isso poderia reduzir o tempo a registar em 1 em cada 8 horas de trabalho e 30 minutos fora de trabalho diariamente (o que nos pouparia 7.5 horas semanais e 30 horas mensais !!). Além disso, poderá reduzir com elevada magnitude o tão em voga burnout médico. Podemos continuar a sonhar por enquanto, mas pergunto-me se, com o surgimento e evolução exponencial dos programas de processamento de linguagem natural como o GPT3 estaremos assim tão longo de uma realidade parecida.


n=20.501 médicos, coorte transversal, 2022

Como seria de esperar, foi encontrada uma associação positiva entre pagamentos de indústria e prescrição de ácido hialurónico (um fármaco que nem está recomendado pelas normas de orientação clínica habituais), não só qualitativa mas quantitativamente aKa médico prescreve mais quanto mais guito tem no bolso. Não queria entrar em questões filosófico-moralistas sobre se tirar dinheiro do bolso de outrém para o meu bolso de bem através de um fármaco sem indicação ou vantagem clínica se pode considerar roubo. Muito menos acho que isto seja um problema da entidade indústria farmacéutica, pois elas apenas fazem o seu trabalho, produzir e vender medicamentos. Talvez o grande problema seja que médicos e reguladores enquanto colectivo não se indignem com tudo isto. Solução? Não sei.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Mais dois estudos observacionais a tentar enfiar o molnupiravir e o nirmatrelvir/ritonavir pela porta do cavalo quando JÁ TEMOS ensaios controlados e aleatorizados a demonstrar como, sobretudo numa era pós quase total vacinação, a "efectividade" não está demonstrada. Há muita coisa de errada com tudo isto, e diria que a mais grave é a ainda não publicação do EPIC-SR depois do anúncio da Pfizer já há mais de um ano anunciando os seus resultados negativos. Para o molnupiravir já temos mesmo um elevado grau de certeza da ineficácia com o PANORAMIC. Aguardamos finalmente os resultados do PANORAMIC para o nirmatrelvir-ritonavir para talvez encerrar o assunto.


Meta-investigação & MBE

n=4, estudo transversal de relatórios de Joint Comission, EUA, 2018-2019

Ups, pois é...muito poucas (ou nenhuma) recomendações e obrigações baseadas em prova científica por parte da Joint Comission americana. Por cá também temos vários hospitais a procurar incansavelmente esta medalha.


Neurologia

n=803, coorte retrospectiva, clínica de neurologia, Alemanha, 2017-2019

Neste estudo interessante, as escalas de avaliação de disfunção cognitiva MMSE e MoCA (ambas de 0 a 30) foram comparados em doentes com essa disfunção (50% com Alzheimer). Observou-se que o MoCA é habitualmente 6 ou 7 pontos inferior ao MMSE. Pode ser útil quando quisermos compará-los subjectivamente, mas atenção às limitações.


Técnicas, POCUS, Exames & Outros

n=508, estudo retrospectivo de SU da Suíça (Berna), 2012-2014

Dos ~300 de ~500 (60%) com suspeita de apendicite aguda que tiveram uma ecografia conclusiva, a sensibilidade e especificidade comparadas com TC foram 90% e 94%, respectivamente. Nada mau, mas não perfeito e não sabemos se esses 10% de falsos negativos tiveram piores desfechos clínicos. Além disso, dos ~40% sem ecografia conclusiva, cerca de ~30% acabaram por ter apendicite aguda (o que não é assim tão alto, na verdade).



SÉRIES E CASOS

Dermatologia

O Erythema Gyratum Repens pode fazer suspeitar tuberculose pulmonar camuflada.

Interessante e publicação portuguesa.


Neurologia

n=15, série prospectiva de 15 casos consecutivos

Análise das alterações peri-ictais em EEG em doentes com epilepsia de origem no lobo temporal. Interessante que em cerca de 50% dos 15 casos foram identificadas antes da convulsão alterações no lobo temporal por EEG


Pneumologia

Interessante e publicação portuguesa.



INQUÉRITOS

Geral, Geriatria & Paliativos

n=33, estudo qualitativo com inquérito, EUA (Boston e Nova Iorque)

Como não adorar este estudo, sobretudo pela faca directamente espetada nos nossos (pelo menos meu) coração de internista hospitalista. Um estudo simples mas aguçado. Das 6 categorias de comunicação na alta - medicação, consultas, gestão da doença, red flags, solicitação de perguntas e teach-back - apenas em 1 das 33 altas foram as 6 abordadas. Mais grave do que isto, o tempo médio de conversa na alta entre médico e doente foi de 3 a 4 minutos. E o pior de tudo é que me posso reconhecer nisto como culpado. Que isto sirva para que me relembre sempre do máximo objectivo de dar alta a um doente, o de preparar a mudança para a sua casa e prevenir ao máximo o seu regresso. Nem que isso signifique uns minutos a mais de conversa. Claro que tudo isto poderia ser facilitado por maior eficiência no trabalho de um hospitalista, mas isso é outra discussão.

Meta-investigação e MBE

n=4.260, inquérito com aleatorização, EUA, 2021-2023

Estudo original em que se aleatorizou >4000 adultos dos EUA (amostra demograficamente representativa, mas com maior percentagem com intenção de voto em Biden) a serem ou não expostos a um editorial da Nature pré-eleições a declarar o apoio desta revista ao (na altura candidato) Joe Biden, com resposta posterior por todos a um inquérito sobre confiança na revista e oponião sobre a sua parcialidade política. Como se vê no gráfico, a confiança na revista aumentou ligeiramente nos eleitores de Biden mas diminuiu bastante nos de Trump. Deixem-me suspirar...por mais que se odeie do fundo do coração uma personagem como Trump, acham mesmo que é assim que vão cativar os indecisos (ou mesmo os apoiantes)? Este inquérito prova que não. E no final, perde "a ciência", que sai ferida deste duelo ideológico. Leiam aqui e aqui e até a resposta do próprio Holden Thorpe (editor em questão) aqui.


n=34, entrevista semi-estructurada por telefone, Canadá (Alberta, Colúmbia britânica e Ontária), 2019-2021

De 34 entrevistados (10 participantes, 17 investigadores, 1 coordenador, 3 administradores e 3 eticistias), a opinião foi unânime: resultados de ensaios clínicos têm de ser publicados. Sei que parece óbvio...mas então porque continuamos a ver coisas como a ainda não publicação do EPIC-SR pela Pfizer? Pois...porque será...



OPINIÃO

REVISÃO NARRATIVA

Imuno-mediadas

Nada de novo, mas resume e relembra.


Neurologia

4 ECAs (1 ainda não publicado), adultos maioritariamente chineses

Atenção, é importante saber que o ECA que supostamente mais beneficia a trombectomia neste contexto - ATTENTION - ainda não está publicado depois de ter sido anunciado há quase um ano, daí que tenha considerado esta revisão narrativa. Parece realmente bom para diminuir mortalidade, mas falta i) resultados publicados e ii) resultados validados fora da China para termos a certeza.


FOAMed

Cardiovascular

Doente Crítico


 

ARA - Aumento de Risco Absoluto | ECA - Ensaio clínico aleatorizado | ITA - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NIT - Non-inferiority trial | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática

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