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Dezembro 2022 - Uma tragédia abençoada



Para aperitivo, o bom presente natalício de se ter comparado a sobrevida geral com a sobrevida livre de progressão na adição de bevacizumab a erlotinib no carcinoma pulmonar avançado.


Findas as entradas, o banquete. Estratégias de tratamento e anticoagulação nos doentes com COVID-19 que nos deixam mais dúvidas que respostas, anticorpos monoclonais de nova geração na esofagite eosinofílica e artrite psoriática muito pouco convincentes, intervenções comunitárias e primum non nocere like a mostrarem que não é obrigatório novidades de primeira mão para melhorar a vida dos doentes e a muito polémica não-não-comparação de azitromicina com placebo em doentes com infecção respiratória baixa não-pneumonia e (acreditando na procalcitonina) não-bacteriana.


Destapemos a mesa das sobremesas. Re-análise muito original de meta-análise sobre tipo de conduto de vaso para bypass coronário a demonstrar que transparência de dados é a cena, um só troponina de alta-sensibilidade nos basta, sinal de Seamens é uma nova estrela a surgir, transição entre "depois de COVID-19" para uma normalização do presente (sem benefício de rastreios universais ou sinal forte de síndrome pós-viral especial), pensamento bayesiano no TEP e score less is more lno trauma cervical.


Não esquecer de desembrulhar os presentes. Finalmente percebo (será?) para que serve o MIC na prática clínica e reflecitam nas tragédias na ciência que ainda vamos a tempo (vamos?) de salvar.


Por último, não esquecer a ceia recheada de pérolas na pericondrite, antagonistas de orexina na insónia e broncodilatadores no síndrome pós-viral.



APP | Análise por protocolo | ARA - Aumento de Risco Absoluto | ECA - Ensaio clínico aleatorizado | ITT - Intenção de Tratar | MBE - Medicina baseada na evidência | NNH - Number needed to harm | NIT - Noninferiority trial | NNT - Number needed to treat | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática



REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

Oncologia

Erlotinib plus bevacizumab vs erlotinib in EGFR+ advanced non-small-cell lung cancer | BMJ Open

4 ECAs, n=775

Adição de bevacizumab (anti VEGF) a erlotinib reduziu o PFS (progression free survival) MAS não reduziu a OS (overall survival) ou ORR (objective response rate) e AUMENTOU os efeitos adversos quase para o dobro, incluindo o mais preocupante aumento de eventos hemorrágicos.



ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

COVID-19

Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill COVID-19 Patients - REMAP-CAP | JAMA

n=4869, adaptativo e bayesiano, multicêntrico em 197 centros de 14 países

P - COVID-19 confirmado ou suspeito + UCI>48h

I - Hidrocortisona | Antagonistas Il-6R | Antagonistas Il-1R | IFN-b1

I - Lopinavir/ritonavir | Hidroxicloroquina | Plasma convalescente

I - AC terapêutica | Antiplaquetários

C - Sem terapêutica

O 1º - Mortalidade aos 180 dias

» Probabilidade de eficácia c/ Antagonistas Il-6R (99%) e Antiplaquetários (95%)

» (corticóides com ~50% mas braço suspenso antes de tempo depois do RECOVERY)

» Sem probabilidade com restantes e até de malefício c/ hidroxicloroquina

Comentário: Não tenho quase experiência nenhuma com ECAs bayesianos, pelo que nunca sei como os interpretar. Depois de ler o editorial, fico com a convicção que (mesmo que à primeira vista pareça) o ECA não muda grande coisa pois já sabíamos que antagonistas dos receptores de Il-6 são eficazes, ainda não conseguimos saber com segurança o benefício dos antiplaquetários (sinal de maior risco hemorrágico e resultados de ECAs contraditórios) e não podemos retirar grandes conclusões à cerca de corticoterapia porque i) pararam o braço de hidrocortisona antes de tempo e ii) hidrocortisona e dexametasona são corticóides bastante diferentes (até opostos). Por último, gostaria de saber como foram definidos os COVID-19 suspeitos, pois isto pode ser grande limitação.

Anticoagulation Strategies in Non–Critically Ill Patients with Covid-19 | NEJM Evidence

n=1526, adaptativo e bayesiano, não-oculto, multicêntrico em 4 países, 2021-2022

P - COVID-19 confirmado + >1 sintomas nos últ. 14d + sem VNI/VM

I - AC dose reduzida | dose intermédia | dose terapêutica

O 1º - Morte ou VNI/VM ou Vasopressor/Inotrópico

» Melhor probabilidade c/ AC intermédia…mas s/ critérios de eficácia

Comentário: Em primeiro lugar, há a limitação que foi feita comparação de anticoagulantes em diferentes doses uns com os outros e não com placebo ou cuidados habituais. Depois, volto a dizer que tenho pouquíssima experiência com ensaios bayesianos. E para baralhar ainda mais, esta dose intermédia de anticoagulante foi superior a aspirina, o que deixa dúvidas inter-comparativas entre este ECA e o prévio. Mais uma vez, não sei se este ECA muda algo, mas deixo à vossa conclusão.

Gastroenterologia & Hepatologia

Dupilumab in Adults and Adolescents with Eosinophilic Esophagitis | NEJM

n=240 (ou 321?), ocultação quadrúpla, multicêntrico e multimundial (principalmente EUA)

*Dupilumab: Bloqueia Il-4 e Il-13

P - Esofagite eosinofílica (bx endoscópica) + Disfagia em >2d/S nas últ. 4S

I - Dupilumab 300mg SC 1x/7d ou 1x/14d

C - Placebo

O 1º » MELHOR remissão histológica e clínica às 24S

» Histologia -> RRA 55%, NNT 2 | Clínica (disfagia) -> Score DSQ -12 (0 a 84)

*sem melhoria clínica com dupilumab 1x/14d

2º » MAIS EAs graves

Comentário: ECA muito difícil de interpretar apenas pelos resumo e registo no clinical trialsfalta informação importante. Quando leio um artigo de um ensaio financiado pela própria empresa que comercializa o produto no qual faltam informações importantes, há um sobrolho interior em mim que franze espontaneamente. Além do mais, mesmo com a informação que temos, a melhoria clínica com este medicamento novo e caro não é nada substancial, pois redução de 12 pontos num score de 0 a 84 traduz-se numa melhoria de sintomas de apenas 14%. Cá para mim, não sei se quereria pagar os olhos (ou sobrolhos) da cara para ter menos 14% da disfagia depois de 6 meses de tratamento. Por último, antes do dupilumab temos alteração da dieta (foram excluídos doentes com essa alteração nas últimas 6 semanas!), IBP e corticóides tópicos, e a comparação foi apenas com placebo.

Geral, Geriatria & Paliativos

Community Health Worker–Delivered Personal Sound Amplification Device on Self-Perceived Communication Function in Older Adults With Hearing Loss | JAMA

n=151, não-oculto, 13 centros nos EUA, 2018-2019

P - >60 anos com surdez

I - Intervenção comunitária com educação e utensílios de amplificação auditiva

C - Lista de espera

O 1º » MELHOR autopercepção de função comunicativa - redução de 13/40

Comentário: Acho que a conclusão não surpreende ninguém, mas achei interessante ressalvar o resultado de redução de 13 pontos num score de 0 a 40. É raro que aconteça, mas deveria. Sim, é verdade, a magnitude do benefício poderá estar exagerada por i) reduzido tamanho amostral e ii) ensaio não-oculto.

Biopsychosocial or Postural Therapy on Acute and Subacute Spine Pain | JAMA

n=2733, pragmático e agregado, não-oculto, 33 centros dos EUA

P - Dor cervico-toraco-lombar + <3 meses

I1 - Terapia biopsicossocial

I2 - Terapia postural

C - Cuidados habituais

O 1º » MENOS dor aos 3 meses (ODI 0/100) » -6 com I1 | -4 com I2

» MENOR custo com I1 (−$139) | MAIOR custo com I2 (−$941)

2º » Menos dor aos 12 meses e absenteísmo e melhor função

Comentário: Parabéns aos autores! Quiseram responder a uma pergunta importante de forma pragmática e conseguiram aleatorizar quase 3000 doentes. Como limitações, pena que tenha sido não-oculto (sempre difícil e caro fazer um sham arm) e, sobretudo, pena que os desfechos sejam muitas vezes estes scores de 0 a “infinito” pouco “finos”. Inevitavelmente chegamos a este ponto, em que é difícil de perceber se uma maior redução de 6 pontos num score de 0 a 100 é clinicamente relevante. Eu diria que, no mundo real, muito dificilmente, mesmo não sabendo o que diz a literatura sobre a relevância clínica do score. Vejamos desta forma: redução de 31 para 15 com terapia biopsicossocial, 29 para 15 com terapia postural e 29 para 20 com cuidados habituais. Como vemos, houve melhoria até no grupo de cuidados habituais, o que pode significar vantagem muito marginal de uma intervenção na lógica primum non nocere. Mas eis que surge uma diferença: os autores também estudaram o custo e chegaram à conclusão de menor custo com terapia biopsicossocial. Portanto, mesmo que a superioridade na eficácia não seja abismal, esta intervenção é até mais barata. No mundo da custo/efectividade chamamos a isto de “intervenção dominante”. Daí que parabenizo os autores por não se terem limitado a interpretar scores de difícil interpretação! Tomara todos os ensaios que estudam intervenções do género o fizessem.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Azithromycin vs placebo to treat LRTIs associated with low procalcitonin | Lancet Infectious Diseases

n=499 (de 691), NIT (margem 12.5%), totalmente-oculto, 5 centros dos EUA, 2017-2020

P - ITR c/ sintomas 24h-28d + sem pneumonia + PCT<0.25

I - Azitromicina 5 dias

C - Placebo 5 dias

O 1º » NÃO não-inferioridade na melhoria clínica aos 5 dias em ITT - 63 vs 69 %

…se tivesse sido análise por protocolo, seria apenas 59 vs 62%.

2º » Mais dor abdominal - ARA 7%, NNH 14

Comentário: Metodologia estranha esta. Não não-inferioridade de um medicamento que não é prática habitual? Diria que isto seria para estudo de superioridade, a azitromicina e placebo não são propriamente coisas equivalentes. Mas mesmo focando a análise de não-inferioridade, se a análise mais adequada "por protocolo" tivesse sido feito, pelas minhas contas a diferença seria muito menor e provavelmente já dentro da margem de não-inferioridade. Mas, por algum motivo, esta não foi feita.......


Imuno-mediadas

Bimekizumab in psoriatic arthritis, naive to biologic treatment - BE OPTIMAL | The Lancet

Bimekizumab in active psoriatic arthritis refractory to TNFα-inhibitors - BE COMPLETE | The Lancet

n=852 (OPTIMAL), n=400 (COMPLETE), duplamente-oculto, multicêntrico e multimundial

P - Artrite psoriática (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis)

I - Bimekizumab 160mg 1x/semana por 4 semanas

C - Placebo

O » MELHOR resposta (melhoria >50% nos critérios ACR às 16 semanas) - RRA 34% | RRA 36%

» MAIS EAs graves - ARA 11% | ARA 7%

Comentário: Bimekizumab é um inibidor IL17 duplo que inibe IL17A e IL17F (os mais conhecidos secukinumab e ixekizumab apenas inibem IL17A e o ustekinumab inibe IL12 e IL23). Pelo pouco que sei da prática actual de tratamento na artrite psoriática, esta passa por AINEs em casos ligeiros, modificadores de prognóstico não-biológicos (sobretudo metotrexato, mas também leflunamida, sulfassalazina ou apremilast) em casos mais graves mas sem erosão, limitação funcional ou envolvimento axial e modificadores de prognóstico biológicos (sobretudo inibidores TNFα, mas também inibidores de interleucinas ou outros) quando um destes três critérios está presente. Voltando a este ECA, vemos que, realmente, a eficácia do bimekizumab é estrondosa quando comparada com placebo, tanto como tratamento inicial como depois inibidores TNFα. No entanto, resta i) saber a sua eficácia comparativa com os outros tipos de tratamento e ii) comprovar se bimekizumab é assim tão melhor que secukinumab e ixekinumab (ou mesmo ustekinumab) e não apenas mais novo (e caro) para se tornar um fármaco relevante.





ESTUDOS OBSERVACIONAIS

RS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECAs)

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Pneumococcal urinary antigen tests for patients with ARF and suspected pneumonia | BMJ Open

n=1548 (de 12.366), 30 coortes (de 2.179), antigenúrias vs culturas / esfregaços, até 06/20220

Do conjunto de estudos de doentes com pneumonia pneumocócica, a antigenúria sensibilidade de 66% e especificidade de 90%, com intervalos de confiança bastante aceitáveis.

Social norm feedback on antibiotic prescribing and behaviour change techniques - | Lancet ID

21 estudos (19 ECAs e 6 quase-ECAs), maioria em CP e inf. respiratórias, Europa e EUA, 2016-2021

Maioria concluiu que o social norm feedback foi efectivo e não parece haver relação dose-resposta quanto ao número de técnicas de mudança de comportamento. No entanto, parece haver técnicas mais efectivas (desfecho de prescrição de antibióticos) consoante o foco, nomeadamente se focadas em consequências para a saúde > em instruções para mudar o comportamento > em modificações no ambiente.

Human rabies despite post-exposure prophylaxis - The Lancet Infectious Diseases

n=52 artigos, 122 casos, 1980-2022

Analisados os (felizmente) raros casos de raiva humana mesmo depois de profilaxia pós-exposição e as suas possíveis causas como desvio da prática habitual (pelo menos metade dos mesmos).

Neurologia

Head CT in Geriatric ED Patients with Delirium, Altered Mental Status, and Confusion | AEM

n=909, 6 estudos (pequenos, retrospectivos, risco elevado de viés)

Nos doentes com >65 anos com delirium, confusão ou alteração do estado de consciência que se apresentaram no SU, foramencontrados achados (isquemia, hemorragia ou massas) em 15% dos casos e o estatuto de anticoagulação não alterou essa percentagem. Tive dúvidas se trazia esta RS pelo risco elevado de viés dos pequenos estudos retrospectivos, mas achei interessante que, ainda assim, a percentagem é pouco satisfatória → apenas 15 em cada 100 TC foram úteis.



COORTE, CASO-CONTROLO & COORTE TRANSVERSAL

Cardiovascular

Critical reassessment of the individual patient meta-analysis on bypass grafts by Gaudino et al

Re-análise de uma controversa meta-análise publicada este verão onde utilização de enxerto com artéria radial teria uma suposta RR de mortalidade de 40%. Parecia bastante implausível que a simples mudança de tipo enxerto explicasse esta redução, como alguns disseram, pelo que os autores desta reanálise usaram os dados originais (um aplauso para os autores que os disponibilizaram, tomara fosse sempre assim!) para, através de uma forma de propensity score matching mais tradicional, chegar a uma conclusão totalmente diferente, a de que não há diferença. Interessantíssimo, e dá que pensar na forma como podemos interpretar análises complexas já que, além da dificuldade interpretativa , chegamos a diferentes conclusões mudando a tipologia (como este famoso estudo de 29 análises diferentes para a mesma pergunta nos demonstrou).

Rapid Exclusion of AMI w/ single hs-TnT in the ED: A Multicenter US Evaluation | CIRCULATION

estudo multicêntrico em hospitais dos EUA

Acho que já não é nenhuma novidade, mas comprova-se que uma única hs-Tn é muito eficaz em excluir SCA em doentes de baixo-risco, com VPN e sensibilidade de 99% sem ECG ou 100% com ECG.

Seamens’ Sign: a novel electrocardiogram prediction tool for left ventricular hypertrophy | PeerJ

n=2.184, análise retrospectiva com base em registos electrónicos de hopsital quaternário

Estes autores estudaram o muito original “sinal de Seamens como preditor de HVE, que é nada mais nada menos que sobreposição de QRS em duas derivações pré-cordiais contíguas (sinal que todos já vimos, mas vejam as imagens para perceber melhor), e compararam-no com os outros scores que já conhecemos. Nenhum dos scores é perfeito, mas este simplicíssimo parece ser um dos melhores (para homens mesmo o melhor!). Adoro quando less and simple se tornam more.


COVID-19

Diagnostic yield of screening for SARS-CoV-2 among patients admitted to hospital | BMJ Open

n=15.690, coorte prospectiva consecutiva, internados não-COVID-19, 1/03 a 29/12 de 2020

Rendimento diagnóstico de 0.8% para SARS-CoV-2 positivo, e isto numa fase de início de pandemia com população não-vacinada e eventualmente menos preparada.

Post-COVID 12 Weeks after Omicron and Vaccination compared to Negative Controls | CID

Geneva University Hospital, 2021-2022

Além da percentagem de sintomas aos 3 meses em ambos os grupos (teste positivo e negativo) ser relativamente baixa (10%), foi praticamente igual em ambos e menor no grupo dos vacinados. Mais um estudo a fazer repensar a real relevância de um síndrome pós-viral específico para o SARS-CoV-2.


Doente crítico/urgente

Comparison of YEARS and Adjust-Unlikely D-dimer Testing for Pulmonary Embolism in the ED | AEM

n=1.961, coorte prospectiva em 2 SU canadianos

Estratégia interessante a que chamaram adjust-unlikely (que no fundo é utilizar a probabilidade pré-teste antes de partir para a estratificação sem utilização de scores complexos como o Wells) e compararam com o score YEARS, obtendo sensibilidades de 100% (!) e 92%, respectivamente.

Implementation of the Modified Canadian C-Spine Rule by Paramedics | AEM

n=4.034, coorte prospectiva de implementação, centro-único de paramédicos

De todos os doentes com trauma e lesão cervical ou mecanismo passível de lesão cervical, foram evitadas imobilizações (colar cervical + tala de suporte) em mais de metade (2.583) através da utilização do canadian C-spine rule modificado. Bom sinal para a utilidade prática do score.


INQUÉRITOS / QUALITATIVOS

Geral, Geriatria & Paliativos

Experiences of palliative / geriatric non-operative management of hip fracture patients | BMJ Open

n=19 (de 26), idade média 88 anos, mortalidade média de 92%, tempo médio de CP de 11 dias

Apesar de amostra pequena, concluiu-se que a estratégia não-operativa é bastante praticável e a dor é o principal factor que influencia a escolha dos doentes.



CASO CLÍNICO / IMAGEM CLÍNICA

Cardiovascular

“Trench Foot” on the Banks of Lake Geneva: A Severe Case of Nonfreezing Cold Injury | AIM

Gastroenterologia & Hepatologia

Ruptured Hepatic Subcapsular Hematoma after Heparin for Submassive Pulmonary Embolism | AIM

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

A Case of Multiple Skin Lesions After LipodissolveTM Injection | Annals of Internal Medicine

Kaposi Sarcoma: A Forgotten Complication in Well-Controlled HIV | Annals of Internal Medicine

Neurologia

Recurrent Cryptogenic Stroke in a Young Woman: Congenital TTTP Unmasked | Annals of IM




OPINIÃO

REVISÃO NÃO-SISTEMÁTICA / NARRATIVA

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

When and How to Use MIC in Clinical Practice? | Antibiotics

Revisão interessante sobre MIC (concentração inibitória mínima), TDM (monitorização de fármacos) e sua potencial aplicabilidade. Será este um dos chavões futuros da “Medicina Personalizada”?


Meta-investigação & MBE

Is a one-size-fits-all ‘12-month rule’ appropriate to the last search date in SR? | BMJ EBM

Revisão sobre elaboração e complexidade das RS. Dessfia o conceito de intervalo de tempo máximo entre pesquisa e publicação de 12 meses e reflecte sobre o tipo de RS existentes.


PERSPECTIVA

COVID-19

The Tragedy of COVID19 | Sensible Medicine

O Vinay Prasad tem 39 anos e é um médico hemato-oncologista com licenciatura prévia em filosofia e fisiologia e mestrado em saúde pública e um currículo científico invejável, com 2 livros e >400 artigos publicados em jornais científicos. Tem também um espaço público estabelecido com um podcast, um blogue e cerca de 250.000 seguidores no Twitter. Além disso, é uma figura controversa e odiada por muitos. Eu sou daqueles que o defende no conteúdo, pois acho-o muito inteligente e até criativo nas perguntas originais dos seus artigos, tem uma capacidade de trabalho impressionante e escreve de forma muito clara. Percebo que a sua forma particular e quase cáustica incomode muita gente e suspeito que (infelizmente) afaste muita gente que se o lesse com atenção até concordaria. Trago esta sua dissertação porque acho um bom resumo das suas críticas recentes à "ciência", articulado e razoavelmente sensato. Dêem-lhe uma chance natalícia meus caros!


Meta-investigação & MBE

Analysis of cluster randomised trials as individually randomisation - Lancet Diabetes & Endocrinology

Incluir ECAs agregados e individuais no mesmo saco pode introduzir confundimento e chegar a conclusões duvidosas, como nos demonstrou esta sequência de duas meta-análise a estudar utilização de vitamina D nas infecções respiratórias com diferentes conclusões. Felizmente, existem métodos para se equiparar dados de ECAs agregados a dados individuais.


The limits of shared decision making | BMJ Evidence-Based Medicine

Reflexão interessante sobre os limites da decisão partilhada. Só acrescentaria que o médico não tem o dever de prescrever um medicamento só porque o doente quer, assim como o doente tem o direito de recusar qualquer medicamento prescrito pelo médico, pelo que os exemplos de antibióticos, opioides (primeira situação) e vacinas (segunda situação) não são equivalentes.


Neurologia

The Scent of Flavor | Linda Bartoshuk | Inference (inference-review.com)

Revisão científico-filosófica sobre odor, aroma, paladar e sabor. Inspirem-se para esta quadra natalícia!


Oncologia

The Tragedy of Oncology | Sensible Medicine

Repito tudo o que disse antes, mas desta vez a dissertação é sobre a máquina de aprovação de medicamentos oncológicos pela FDA.



FOAMed

Doente crítico/urgente

Massive transfusion protocol: what is it, why does it exist, and when should I call one? - CanadiEM


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

REBEL Core Cast 92.0 - Perichondritis - REBEL EM - Emergency Medicine Blog

Boa revisão rápida sobre Pericondrite. Duas pérolas principais:

-Poupa lóbulo da orelha

-Pseudomonas a. principal agente


Neurologia

The efficacy and safety of orexin antagonists for insomnia - #328 Tools for Practice

Antagonistas de orexina promissores. Não esquecer o preço e a infelizmente esquecida terapia de restrição de sono (componente da terapia cognitivo-comportamental dirigida à insónia).


Pneumologia

Bronchodilators or inhaled steroids for post-infectious cough - #329 Tools for Practice

Algum sinal de benefício mas com grau de certeza bastante limitado. Se depois de 2-4 semanas a tosse pós-infecciosa persistir (a grande maioria não persistirá), talvez possa fazer sentido.








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