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Fevereiro 2023 - #3 Carnaval de longo-termo



ARA - Aumento de Risco Absoluto | ECA - Ensaio clínico aleatorizado | ITA - Intention-to-treat Analysis | MA - Meta-análise | MBE - Medicina baseada na evidência | NNH - Number needed to harm | NNT - Number needed to treat | PPA - Per protocol analysis | RRA - Redução do Risco Absoluto | RS - Revisão Sistemática

SINOPSE


🎂 Nata da nata

Intervenções físicas para deduzir contágio de vírus respiratórios incluindo a afamada máscara.


🍰 Nata

Ressecção sublobar na neoplasia pulmonar localizada periférica, empagliflozina vs linagliptina e HbA1C, insulina semanal vs diária, colesevelam para diarreia biliar, secukinumab (inibidor Il-17) na hidradenite supurativa moderada/grave, vacinas anti-VSR no adulto/idoso, MMF na nefropatia IgA e cirurgia conservadora de mama com ou sem radioterapia.


🧐 Observações

- Qualidade da prova científica na abordagem de febres hemorrágicas.

- Aplicação prática da substituição de cloreto de sódio por potássio no SaSS trial, exercício físico a longo-prazo e diabetes mellitus e metformina na gravidez.

- Marketing farmacológico e pertinência da prescrição e trombectomia além das 24h.

- Síndrome de Brugada, tireotoxicose apática, esplenomegalia maciça, pseudo-pseudo síndrome de Meigs, lesões de Janeway sem endocardite e endocardite de cultura negativa por bartonella quintana.


Opiniões

Dapagliflozina e ICFEp e ensaios de plataforma (platform trials).


🌎FOAMed

Hemocromatose e regras de decisão médica.


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REVISÕES SISTEMÁTICAS de ECAs

COVID-19

n=610.872, 78 ECAs, actualização de RS de 2020, 11 novos ECAs (6 sobre COVID-19)

- Máscara vs Sem máscara (12 ECAs, 10 aglomerados, n=276.917):

> IGUAL s. gripal - RR 0.95, IC 95% 0.84 a 1.09, certeza moderada

> Malefício raramente medido e mal reportado

- PP2 (N95) vs Máscara cirúrgica 5 ECAs, n=7.779):

> IGUAIS sintomas resp. - RR 0.70, IC 95% 0.45 a 1.10, certeza muito-baixa

> Menos? s. gripal - RR 0.82, IC 95% 0.66 a 1.03, certeza baixa

> IGUAL s. gripal c/ confirmação de influenza - RR 1.10, IC 95% 0.90 a 1.34, certeza moderada

> Malefício raramente medido e mal reportado, mas desconforto c/ PP2 frequente

- Higiene das mãos vs Controlo (19 ECAs):

> MENOS infecções respiratórias agudas - RR 0.86, IC 955, 0.81 a 0.90, certeza moderada

> Menos? s. gripal ou s. gripal c/ confirmação de influenza, certeza baixa

> MENOS inf. resp. agudas ou s. gripal - RR 0.89, IC 95% 0.83 a 0.94, certeza baixa

> Malefício raramente medido

- 0 ECAs sobre luvas, toucas, protecções faciais e rastreios à entrada de locais

Comentário: Actualização de revisão sistemática de 2020 da equipa do gigante Tom Jefferson. Antes de mais, realço o elevado risco de viés e grande heterogeneidade dos estudos como desfechos diferentes e medidos de forma diferente, população vastíssima desde escolas a hospitais (factor que muito dificilmente seria ultrapassado num tema desta vastidão) e baixa adesão às intervenções. No entanto, esta revisão sistemática comprova que esta intervenção nunca deveria ser uma intervenção ao abrigo da lei, quando nem sequer se aproxima minimamente de passar a prova de fogo científica (de faísca, vá). A grande conclusão óbvia é a de que precisamos de mais estudos controlados e aleatorizados e menos declarações de imprensa, especialistas e achismos. A máxima conclusão é a de que devíamos todos estar envergonhados por termos deixado o espaço científico ser invadido pela força bruta da lei desajustada e até contraditória nestes dois anos de pandemia.



ENSAIOS CONTROLADOS E ALEATORIZADOS

Cirurgia, Ortopedia & MFR

n=697, NIT, multicêntrico, 2007 a 2017

Nos doentes com neoplasia pulmonar não-pequenas células T1aN0 (tamanho até 2cm) periférica, a ressecção sublobar foi não-inferior à lobectomia para sobrevida livre de doença e sobrevida geral aos 5 anos (que foi ~80% em ambos). Agora, gostaria de ver uma comparação com “sham surgery”.


Endocrinologia

n=158 (de 262 rastreados), duplamente oculto, 108 centros em 15 países, 2018-2022

P - HbA1C 6.5-10.5% + metformina ou insulina + 10-17A

I1 - Empagliflozina 10 ou 25mg

I2 - Linagliptina 5mg

C - Placebo

O 1º » MELHOR redução de HbA1C c/ empagliflozina -> -0.84% (IC -1.50 a -0.19%, p=0.012)

(redução de HbA1C c/ linagliptina -> -0.34% [IC -0.99 a 0.30, p=0.29)

2º » Mais EAs c/ empagliflozina - 77 vs 64% (principal EA = hipoglicemia)

(EAs c/ linagliptina - 71 vs 64%)

Iguais EAs graves

Comentário: No recente GRADE trial já se tinha concluído que os aGLP1 (além da insulina glargina) são mais eficazes a atingir o alvo de HbA1C que iDPPIV (sitagliptina) e sulfonilureias (glimepirida). Agora, este DINAMO veio-nos mostrar que os iSGLT2 (empagliflozina) também são mais eficazes a reduzir a HbA1C que os iDPP4 (linagliptina), pelo menos numa população de adolescentes. Não costumo trazer ECAs de não-adultos por não ser a minha população-alvo, mas trouxe este aqui por não me parecer que os resultados fossem diferentes tratando-se de adultos e porque é mais um ensaio desafiador de práctica. Tradicionalmente existia a noção de que os iSGLT2 e os aGLP1 seriam superiores para os desfechos que realmente nos importam com os macrovasculares e mortalidade, mas que seriam inferiores no controlo glicémico. Estes 2 ECAs desafiam claramente esse conceito.


n=399, 41 centros em EUA, Porto Rico e México, 2018-2020

P - HbA1C 6.5-10% + Insulina basal e até 3 ADO

I1 - BIF-1 1x/S

I2 - BIF-2 1x/S

C - Insulina degludec 1x/d

O 1º » IGUAL redução de HbA1C - 0.6 a 0.7%

2º » Menos hipoglicémia - RRR de 25% Comentário: Mais um ECA positivo a testar uma insulina semanal, desta feita da Eli Lilly (em 2020 tinha sido a insulina icodec da Novo Nordisk com o ensaio publicado no NEJM). Bem sabemos que a janela de translacção de resultado da prova modificador de práctica até à implentação dessa prática é de alguns (a vários…) anos. Mas posto este tema ultra-relevante, porque não estamos todos já a usar insulinas semanais?


Gastroenterologia & Hepatologia

n=168, ITT, duplamente-oculto, 4 centros da Dinamarca, 2018 - 2021

P - Diarrea de ác. biliares (testes SeHCAT ou C4)

I - Colesevalam

C - Placebo

O 1º » MENOS diarreia por teste C4 - 64 vs 16%

2º » Menos diarreia por teste SeHCAT - 59 vs 13%

» Mais EAs mas não graves e sem descontinuação

Comentário: Estou muito fora deste tema e na verdade não me lembro de alguma vez ter participado activamente no tratamento de doentes com diarreia por má absorção de ácidos biliares. Depois de uma pesquisa rápida, percebi que a grande vantagem teórica do colesevelam seria a de menos efeitos adversos em comparação com os mais antigos colestiramina e colestipol, que têm um sabor a resina mal-tolerado e causam obstipação e etcetera. Parece-me bem que este colesevalam tenha tido tão bons resultados com poucos EAs, não-graves e sem descontinuação. No entanto, gostaria de ver uma comparação activa directa entre este e os outros dois.


Imuno-mediadas

n=541 (de 676) + n=543 (de 687), duplamente-oculto, 219 centros em 40 países

Mais um ECA a demonstrar o benefício de um anticorpo monoclonal (desta feita um inibidor de Il-17) numa doença imunomediada (hidradenite supurativa) sem comparação com tratamentos de 1ª-linha. Não percebo a quantidade de doentes que estaria a fazer ou que fez outros tratamentos mais precoces como tetraciclinas ou outros antibióticos, metformina, dapsona, retinóides ou até outros como infliximab e adalimumab. No entanto, felicito desde já a amostra bastante grande destes 2 ensaios amigos do sol. Pelo que vi, acho que não outros ECAs de amostra tão volumosa no tratamento de hidradenite supurativa moderada a grave, sendo que os PIONEER do adalimumab são os que mais se aproximam (mas com metade dos doentes, ~300). Para a prática clínica, fico sempre com muitas dúvidas sobre como interpretamos estes ECAs pois resta-nos uma cegueira para o tratamento óptimo (sem comparadores) na vasta e heterogénea planície da população que tratamos.


Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

n=24.966, quadruplamente-oculto, multicêntrico nos 2 hemisférios

P - >65 anos

I - Vacina anti-VSR 1x dose (RSVPreF3 OA)

C - Placebo

O 1º » MENOS ITRI relacionada c/ VSR - RRR 82.6%

2º » Menos ITRI grave relacionada c/ VSR - RRR 94.1%

Menos ITR aguda relacionada c/ VSR - RRR 71.7%

Mais EAs mas ligeiro-moderados e auto-limitados

n=5.782, triplamente-oculto, multicêntrico em 40 centros

P - >60 anos

I - Vacina anti-VSR 1x dose (Ad26.RSV.preF)

C - Placebo

O 1º » MENOS ITRI relacionada c/ VSR - RRR 70-80%

2º » Mais EAs mas ligeiro-moderados e auto-limitados

Comentário: Excelente! Diminuir a virulência e gravidade do VSR seria uma excelente notícia. Por enquanto temos 2 ensaios da GlaxoSmithKline e a Janssen a chegarem-se à frente. O 1º é claramente mais robusto. Aguardaremos mais e melhor informação.


Nefrologia

n=170, não-oculto (oculto p/ investigador), China

P - Nefropatia IgA + Proteinúria >1g/d + DFG>30 + DFG<60 ou HT persistente

I - MMF

C - Habitual

O 1º » MENOS Creatinina ou DRC5d ou Morte – 7 vs 21% (RRA 15%, NNT 7)

» MENOS progressão de DRC – 8 vs 27%

*pouquíssimos eventos

2º » Melhoria geral

» Mais infecções (++ pneumonias) - 16.5 vs 10.5% (ARA 6%, NNH 17)

Comentário: Tive dúvidas se traria este ECA, mas achei que seria melhor reflectir sobre ele porque poderá fazer com que o MMF entre pela porta do cavalo. Como se pode facilmente ver na própria introdução e citações, até aqui o MMF nunca demonstrou grande melhoria além de aumentar os efeitos adversos. Este ECA é o maior até agora feito no tema, mas ainda assim tem um tamanho e nº de eventos baixíssimo, o que não permite tirar grandes conclusões. Além disso, sinal de malefício...eu diria que, por enquanto, é apostar os cavalos nos ECAs com iECA/ARA2, ARM e iSGLT2. Só depois dessa terapêutica optimizada é que me faria sentido pensar em imunoterapia: primeiro corticoterapia (libertação entérica incluída, ECA recente de que já aqui falei) e depois eventualmente MMF. Façam um ECA (ou vários) a pensar em tudo isto e teremos o assunto melhor estudado.


Oncologia

n=1326

P - Neo da mama HR+ T1-2N0 (até 3cm) + Cirurgia conservadora de mama + >65A

I1 - Sem RT

I2 - RT (40-50 Gy)

O 1º » MAIS recorrência a 10A - 9.5 vs 0.9 %

2º » Igual sobrevida geral a 10A - 81 vs 81 %

Comentário: Mais recorrência local mais igual sobrevida. E os efeitos adversos a 10 anos como neoplasias hematogéneas e etcétera? Diria que a decisão final dependerá sobretudo disso.




ESTUDOS OBSERVACIONAIS

RS COM ESTUDOS OBSERVACIONAIS (com ou sem ECA)

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Das 32 normas de orientação clínica identificadas, a grande maioria (78%) são de baixa qualidade e apenas 25% foram produzidas ou actualizadas nos últimos 3 anos.



SUB-ANÁLISES DE ECAs

Cardiovascular

Subanálise do SSaSS chegou à conclusão que basta substituir cerca de 70% do sal que comemos por potássio para se obter o estrondoso benefício obtido neste grande e surpreendente ensaio de 2021.


Depois do ECA de duração de 12 meses, todos os participantes foram encorajados a manter exercício físico e estilo de vida saudável. Foram re-analisados aos 2 e 10 anos, e mantém-se a conclusão de redução relativa de diabetes em cerca de 50%!! É continuar a mexer a perninha meus caros.


n=283 (de 465), 19 centros no Canadá e Austrália

Felizmente, os desfechos antropométricos dos filhos de mulheres a fazer metformina durante a gravidez parecem ser equivalentes.



COORTE, CASO-CONTROLO & COORTE TRANSVERSAL

Meta-investigação & MBE

n=150, análise retrospectiva da IQVIA National Sales Perspectives, EUA, 2020

Esta interessante análise concluiu que do top dos 150 fármacos mais prescritos nos EUA, quanto maior a publicidade directa ao consumidor (doente) maior foi o volume de vendas anual (óbvio) e menor a vantagem clínica do fármaco (seria de suspeitar, talvez até óbvio).


Neurologia

n=301, trombectomia de oclusão M1 ou M2, 17 centros de 4 países, 2012-2021

Parece que a trombectomia além das 24h continua a melhorar o desfecho funcional (mRS) mas com o custo de mais hemorragia intracraniana. Eu só defenderia isto no contexto de um ensaio clínico controlado e aleatorizado, pois estudos observacionais subestimam malefício e sobrestimam benefício.



CASO CLÍNICO

Cardiovascular

Boa revisão da Síndrome de Brugada.

Endocrinologia

Tireotoxicose apática, um diagnóstico típico nos idosos e frequentemente com manifestações atípicas como hipertensão pulmonar de novo.

Hematologia

Esplenomegalia maciça e o seu diagnóstico diferencial.

Imuno-mediadas

Existia o Síndrome de Meigs (ascite e derrame pleural associado a neoplasia benigna do ovário), depois veio o Pseudo-síndrome de Meigs (o mesmo mas associado a neoplasia benigna não-ovariana como fibroma) e finalmente surgiu o Pseudo-pseudo-síndrome de Meigs (também conhecido como S. de Tjalma, o ginecologista que o descobriu), que é o mesmo mas associado a LES. Curiosidades.

Infecciologia, Microbiologia & Antimicrobianos

Nem toda a lesão de Janeway é endocardite.

Bom para relembrar as causas de endocardite de cultura negativa. Bom para relembrar o perigo de 6 semanas de aminoglicosídeo, que poderá ter sido aqui uma causa maior da dependência de diálise.





OPINIÃO

PERSPECTIVA

Cardiovascular

A Comissão Europeia aprovou a utilização de dapagliflozina na ICFEp mas o NICE não. Discussão interessante e encontro-me tendencialmente do lado que me parece sensato da NICE. Para melhor entendimento, leiam o TWIC.

Meta-investigação & MBE

Ensaios de plataforma (como o famosíssimo RECOVERY e o mais antigo e original REMAP) poderão ser o futuro, como aliás percebemos durante a pandemia. São ensaios dirigidos à doença e não propriamente à intervenção e já estão a ser usados em doenças raras como DPI (REMAP-ILD).


FOAMed

Gastroenterologia & Hepatologia

Excelente resumo sobre hemocromatose.


Meta-investigação & MBE

Por favor, percam meia-hora do vosso precioso tempo a ler este incrível ensaio sobre regras de decisão médica e o porquê de nós médicos nos estarmos a deixar enganar por elas. Deixo excertos:

“ This is probably the primary argument for clinical decision rules. They might be able to get us to the same starting point. However, it also suggests a major problem with the current research paradigm: our practice will change as we learn these rules, so we really need follow-up studies many years later to see if the rules still help after clinicians have incorporated the components of the rules into clinical judgement.”

“Personally, I love the Ottawa ankle rule. (Stiell 1993) It is simple, easily applied, and one of the very few rules that has actually been shown to potentially improve practice in implementation studies. (Stiell 1994; Stiell 1995) However, when you actually pause to think about it, the Ottawa ankle rule is pretty insulting. Or, if not insulting, perhaps just a condemnation of medical education. Think about what the rule says. It tells us that you might have a broken ankle if you can’t walk, or if you have pain when we push on your bones. It says you are unlikely to have a break if you can walk and it doesn’t hurt when we push on your bones. I don’t think we needed a rule to teach us that. I don’t think you even need medical school for this one. I bet a highschool student could have sorted this out. The idea that we need a rule to tell us to push on the bones to see if they hurt is pretty insulting.One of the key advantages of decision rules is that they are supposed to standardise care. They are supposed to provide objective numbers on which we can base our decisions, rather than the ‘horribly subjective clinical judgement’ of physicians. However, their objectivity is often largely for show.

Sometimes the subjectivity is built right into the rule. The HEART score asks how suspicious the story is based on your subjective judgement. The Well’s score asks you if you think PE is the most likely diagnosis. The rule spits out a seemingly objective number, masking the clear subjectivity within the rule. “

“Another important, but often overlooked, source of subjectivity in clinical decision rules comes from inclusion and exclusion criteria. The step-by-step rule applies to “well looking infants”. (Mintegi 2014) PERC is only supposed to be used after a low clinical gestalt, or the Well’s score which includes subjective assessment. (Kline 2004) NEXUS was applied to patients in whom the treating physician subjectively believed imaging of the c-spine was necessary. (Hoffman 2000) In addition to the significant subjectivity found within rules, there is a layer of subjectivity about which patients should have them applied.”

“The superficial objectivity of decision rules is fundamental to their (mis)use in modern medicine. Governing bodies love to be able to point to a seemingly objective score when assessing clinical” practice. Lawyers love it if our practice seems to deviate from these seemingly objective scores. If the outcomes of these rules are considered objective, they can be used to set the standard of care. But the outcomes of the rules are not objective; they are only superficially so. It is all a facade. Clinicians are therefore judged against a false standard. We are forced to shift our practice away from good clinical judgement, towards bad – but superficially objective – rules. As a result, medicine suffers. More specifically, our patients suffer.











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